822-98-0 / 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-胺的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

雙環(huán)[2.2.1]庚-2-胺是一種有機中間體，可由降冰片烯或者降冰片醇為原料制備得到。雙環(huán)[2.2.1]庚-2-胺可用于制備降冰片烷異氰酸酯。

制備^[1-2]

報道一、

步驟1：氮氣保護下，500mL三口瓶中加入5-1(20g)，乙醇(250mL)，鹽酸羥胺(16g)， 吡啶(18.6g)。升溫至80℃反應(yīng)過夜。降至室溫，加入200mL水，乙酸乙酯萃取(200mL x 3)， 食鹽水洗(500mL x 5)。有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得5-2。

步驟2：氮氣保護下，500mL三口瓶中加入5-2(18g)，四氫呋喃(500mL)。降溫至0℃， 分批加入氫化鋁鋰(16g)。加畢，室溫反應(yīng)過夜。降溫至0℃，加入16mL水。用氫氧化鈉溶液 (1N)調(diào)反應(yīng)液pH＝7。加入水16mL，200mL的二氯甲烷分層。分出有機相用無水硫酸鈉干燥， 濃縮得5-3。

報道二、

452.1g降冰片烯（4.8mol，3 equiv.）加入到3000ml單口燒瓶中，350ml干燥THF在氮氣壓力下經(jīng)雙頭針加入，磁力攪拌下迅速溶解降冰片烯，并且吸熱。冰水浴冷卻條件下，緩慢滴加888ml 濃度為1.8mol/L的BH3•THF溶液（1.6mol，1 equiv.），控制反應(yīng)體系溫度在10℃以下。滴加完畢后，室溫下攪拌1小時，加入3?5ml水除去未反應(yīng)的BH3。

將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至10L的圓底燒瓶中，冰水浴冷卻，機械攪拌。309.9ml濃氨水（4.0mol，2.5equiv.）加水稀釋至1000ml后加入燒瓶中。充分攪拌冷卻，然后滴加4.78L（4.3mol，2.75 equiv.）0℃的NaClO溶液，放熱反應(yīng)，控制滴加速度。溫度逐漸升至室溫，過夜反應(yīng)。加入492ml濃鹽酸（12mol/L），攪拌30min后，轉(zhuǎn)入20L分液漏斗。除去上層黃色有機相，水相用500ml乙醚萃取。收集水相，慢慢加入濃NaOH溶液（1000g NaOH溶于2L 冰水中），上層出現(xiàn)黃色有機相，分液后水相加入400ml×2 CH2Cl2萃取。合并有機相，經(jīng)250ml×2飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去CH2Cl2溶劑得到淡黃色2?氨基降冰片烷烴321g (約325ml)，收率為90.2%。

應(yīng)用^[2]

降冰片烷異氰酸酯是重要的精細化工產(chǎn)品。雙環(huán)[2.2.1]庚-2-胺可用于制備降冰片烷異氰酸酯。方法如下：

1）2?氨基降冰片烷烴鹽酸鹽的制備

2000ml圓底燒瓶，置于冰水浴，加入1000ml乙醚和150ml無水乙醇。磁力攪拌下，經(jīng)恒壓漏斗滴加120ml乙酰氯，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30min。雙環(huán)[2.2.1]庚-2-胺246.2g（250ml）加入250ml乙醚稀釋后，經(jīng)恒壓漏斗緩慢滴加到燒瓶中，漏斗外接干燥管。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌15min，試紙檢測表明體系為酸性。減壓過濾，濾餅經(jīng)乙醚洗滌2?3次后，用丙酮洗滌至濾餅呈白色后，放入烘箱中在50℃中干燥至恒重，得產(chǎn)物2?氨基降冰片烷烴鹽酸鹽253.6g，收率為77.6%。

濾液倒入2000ml分液漏斗中，下層為少量黃綠色有機層（上成為乙醚層），除去下層，漏斗中加入飽和碳酸鈉溶液，振蕩產(chǎn)生大量氣泡，乙醚層經(jīng)試紙檢測pH≧7，分出乙醚層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出后經(jīng)飽和食鹽水洗滌，加入無水Na2SO4干燥后過濾，重新用于鹽酸鹽的制備。

2) 降冰片烷異氰酸酯的制備

于5 升的三口瓶依次加入BTC（三光氣）320克（1.078mol），降冰片胺鹽酸鹽400克（2.709mol），CH2Cl2 2400 ml，電動攪拌（730rpm），將反應(yīng)系浸沒入冰鹽浴中冷卻。當(dāng)體系溫度降到0℃左右開始邊快速攪拌邊流加500克碳酸鈉?2000 ml水溶液，保持流加速度使體系溫度不超過25℃（約10分鐘加完）。繼續(xù)攪拌10分鐘后停止攪拌，分出有機相用冰鹽水500ml洗滌2次，有機相用無水硫酸鎂攪拌60分鐘后抽濾，常壓蒸餾回收CH2Cl2。最后以油泵加氮氣控制粗真空下抽除殘余二氯甲烷，得淺黃色到黃色清亮透明液體，經(jīng)稱重392.4 g并1H nmr分析，得94.5%產(chǎn)率的粗品降冰片烷異氰酸酯（主要雜質(zhì)為殘余溶劑，約7±3%，即粗品的GC純度90~96%）。

3）降冰片烷異氰酸酯的精餾純化

1000 ml二口瓶作為蒸餾瓶以及2只100ml單口瓶和2只500ml單口瓶作為接受瓶，分別連塞稱重。在氮氣流下加入待精餾粗品（目的物重量不少于800克），并在氮氣流下裝上30 cm 長的刺形分餾柱以及冷凝管、四爪真空傳送瓶以及已稱重的接受瓶，并將接受體系用防水透氣膜封好，將所有接口處以真空硅橡膠密封，對體系以抽真空充氮氣反復(fù)3次進行置換，然后在用N2氣流調(diào)節(jié)真空度的油泵（D?16C）真空下設(shè)定油浴溫度65~88℃，緩緩加熱，依次收集各餾分，產(chǎn)品沸點依真空度變化在33~54℃之間。精餾收率：80%。GC純度99.3% 。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201410548970.5 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物

[2] [中國發(fā)明] CN201210121280.2 降冰片烷異氰酸酯的制備方法