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氧氟沙星是喹諾酮類抗菌藥，分子中氟原子和哌嗪基團(tuán)的存在，使其具有很強(qiáng)的組織滲透力，不僅可明顯改善藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，還具有抗菌譜廣的特點(diǎn)，因而臨床上可以用于治療各種敏感菌所引起的泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化道、生殖等系統(tǒng)性疾病。但其不良反應(yīng)也屢見報(bào)道，且其分子結(jié)構(gòu)中３，４位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子形成螯合物，不僅降低藥物的抗菌活性，增加藥物的不良反應(yīng)，同時(shí)也是體內(nèi)金屬離子流失，尤其對(duì)婦女，老人和兒童能引起缺鐵，缺鋅，缺鈣等癥狀。因此，為增加藥物的極性以降低其中樞不良反應(yīng)，同時(shí)可以保護(hù)其活性母體結(jié)構(gòu)喹諾酮環(huán)的穩(wěn)定性以增加其藥效，臨床上尋找一種助劑與其藥物分子作用，使其藥效進(jìn)一步發(fā)揮，副作用盡可能降低，有著非常重要的意義。氧氟沙星英文名稱：ofloxacin，中文別名：菲寧達(dá)，CAS號(hào)：82419-36-1，分子式：C18H20FN3O4，分子量：361.368，本品為灰白色固體，密度：1.48g/cm3，沸點(diǎn)：571.5ºCat760mmHg。臨床上很多藥物的名字非常接近，容易使人混淆。如氧氟沙星、左氧氟沙星。二者同屬喹諾酮類抗菌藥，可一字之差，用法卻有不同。左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，所以二者在作用機(jī)制上也是幾近相同的。二者都是通過抑制細(xì)菌DNA合成及復(fù)制，而致細(xì)菌死亡，從而起到殺菌作用。氧氟沙星作用于細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位，左氧氟沙星抑制抑菌DNA旋轉(zhuǎn)酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶II）的活性，但最終的目的都是阻礙了細(xì)菌的DNA合成與復(fù)制，達(dá)到殺菌的目的。氧氟沙星主要對(duì)革蘭陽性球菌和多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌有良好的殺滅作用。左氧氟沙星具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)常見的革蘭陽性、革蘭陰性致病菌具有較強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)衣原體、支原體亦有較強(qiáng)的作用。
以2,3,4-三氟硝基苯為原料,經(jīng)選擇性堿水解、醚化、還原、縮合、環(huán)合、水解,與乙酸硼作用后,再引入N-甲基哌嗪而得產(chǎn)品。或者以鄰苯二甲酰亞胺衍生物為原料,經(jīng)氟化生成四氟鄰苯二甲酰亞胺,經(jīng)水解、脫羧生成2,3,4,5,-四氟苯甲酸,再氯化、酰化、脫羧生成2,3,4,5,-四氟苯甲酰乙酸乙酯。然后和原甲酸三乙酯、再和2-氨基丙醇反應(yīng),最后和哌嗪反應(yīng)生成氧氟沙星。氧氟沙星合成路線已有報(bào)道，目前國(guó)內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)路線主要以2，3，4，5-四氟苯甲酸為起始原料，經(jīng)酰氯化后與3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯縮合、氨基丙醇置換后，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得氧氟環(huán)合酯，再經(jīng)水解反應(yīng)制得中間體氧氟羧酸，最后經(jīng)縮哌反應(yīng)制得氧氟沙星[1]。氧氟環(huán)合酯在鹽酸、冰乙酸體系中進(jìn)行酸性水解后，經(jīng)過濾干燥得到氧氟羧酸，在生產(chǎn)過程中有大量清洗酸水產(chǎn)生，環(huán)保壓力大。且氧氟羧酸干燥時(shí)間較長(zhǎng)，延長(zhǎng)了生產(chǎn)時(shí)間。筆者以氧氟環(huán)合酯為原料，對(duì)氧氟沙星的合成方法進(jìn)行了改進(jìn)。在堿性體系中進(jìn)行水解反應(yīng)，不分離干燥出氧氟羧酸，以氧氟羧酸鹽的形式直接進(jìn)行縮哌反應(yīng)，可“一鍋法”合成氧氟沙星。氧氟沙星合成反應(yīng)式如下圖：
圖1 氧氟沙星合成反應(yīng)式圖
儀器：Agilent1260高效液相色譜、Agilent HP-5989A質(zhì)譜儀（美國(guó)Agilent公司）；Bruker Avance DMX400超導(dǎo)核磁共振波譜儀（瑞士Bruker公司）。
試劑：氧氟環(huán)合酯、N-甲基哌嗪、氫氧化鉀、無水乙醇、鹽酸（以上試劑均為AR）。
在500mL三口瓶中加入20.0g（65mmol）5、4.0g（71mmol）氫氧化鉀、120mL水，升溫至60℃，保溫至TLC檢測(cè)氧氟環(huán)合酯斑點(diǎn)消失后，加入105.0gN-甲基哌嗪。繼續(xù)升溫至100℃，保溫至9h后濃縮至干。加入100g水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.0后再用氫氧化鈉回調(diào)至中性，二氯甲烷萃取后濃縮至干。加入100g無水乙醇升溫溶解，用適量活性炭脫色后緩慢降溫結(jié)晶、抽濾、干燥得20.3g淡黃色固體即氧氟沙星，收率為87.0%。
反應(yīng)條件同上述實(shí)驗(yàn)步驟，考察了溫度對(duì)水解反應(yīng)的影響，室溫時(shí)，氧氟環(huán)合酯基本未水解。隨著溫度升高，水解反應(yīng)增加，時(shí)間變短，當(dāng)溫度為60℃時(shí)，純度達(dá)98.5%，繼續(xù)提高溫度，導(dǎo)致雜質(zhì)生成，產(chǎn)品純度下降。
反應(yīng)條件同上述實(shí)驗(yàn)步驟，考察了堿對(duì)水解反應(yīng)的影響，氫氧化鉀的水解效果要優(yōu)于氫氧
化鈉，更明顯優(yōu)于弱堿碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺，這是因?yàn)閴A性越強(qiáng)，有利于水解反應(yīng)。因此，選擇以氫氧化鉀水溶液作為堿水解體系。
反應(yīng)條件同上述實(shí)驗(yàn)步驟，考察了溫度對(duì)縮合反應(yīng)的影響，溫度較低時(shí)，反應(yīng)速度較慢，至反應(yīng)終點(diǎn)所需時(shí)間較長(zhǎng)；溫度較高時(shí)，反應(yīng)速度較快，所需時(shí)間短，綜合考慮時(shí)間和產(chǎn)品純度因素，縮合反應(yīng)溫度為100℃適宜。
以氧氟環(huán)合酯為原料，用氫氧化鉀進(jìn)行堿性水解反應(yīng)，直接與N-甲基哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)“一鍋法”制備得到氧氟沙星，并考察了溫度和堿對(duì)水解反應(yīng)以及溫度對(duì)縮合反應(yīng)的影響。優(yōu)化的反應(yīng)條件為：水解反應(yīng)溫度60℃，氫氧化鉀水溶液作為堿水解體系，縮合反應(yīng)溫度為100℃。優(yōu)化條件下，收率達(dá)87.0%。本方法具有三廢少、生產(chǎn)效率高、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。
[1] CN101838238A[P]. 2010-09-22