手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
鹽酸喹那普利 (quinapril hydrochloride)，化學(xué)名為 (3S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1- 乙氧羰基-3-苯基丙基 ] 氨基 ]-1- 氧代丙基 ]-1，2，3，4- 四氫-3-異喹啉酸鹽酸鹽，系由美國(guó) Pfizer 公司研發(fā)的強(qiáng)效、 高特異性血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，1989 年首次在英國(guó)和意大利上市，1991 年在美國(guó)上市，臨床 用于治療高血壓和充血性心力衰竭。本品口服易吸收，吸收后迅速水解為活性代謝產(chǎn)物喹那普利拉 (quinaprilat) 而起作用。本品的吸收和轉(zhuǎn)化不受 胃腸道中食物的影響，對(duì)腎性高血壓療效好，且兼有降血脂作用，不良反應(yīng)少，可長(zhǎng)期服用治療高血壓。
片劑： 5mg，10mg，20mg。
口服： 初始劑量5mg，1次/d，以后根據(jù)病情可逐漸增加劑量。常用量10～20mg，1～2次/d；最大劑量不超過80mg/d。對(duì)已用過利尿劑、心力衰竭、高齡及腎功能減退者，初劑量宜從2.5mg，1次/d開始。
ACE抑制劑。有組織特異性，對(duì)主動(dòng)脈壁的ACE抑制作用最強(qiáng)；原藥及代謝產(chǎn)物喹那普利拉均有活性。原藥活性約為后者的1/3。除降壓作用外，對(duì)充血性心力衰竭可使血壓、肺毛細(xì)血管楔壓、周圍血管阻力及心率下降，心輸出量增加；也還有擴(kuò)張腎血管及降低血脂作用。
肝功能減退者原藥水解減少，腎功能減退者清除率下降。進(jìn)食對(duì)本品的藥動(dòng)學(xué)影響不大，臨床適用于常規(guī)抗高血壓藥治療效果不滿意或不良反應(yīng)較多的高血壓及充血性心力衰竭者。對(duì)前者本品療效與依那普利相當(dāng)，優(yōu)于卡托普利；對(duì)于后者，長(zhǎng)期應(yīng)用后效果不減，能明顯改善癥狀及增加運(yùn)動(dòng)耐量。
口服本品后，喹那普利很快被吸收并水解成活性的喹那普利拉，喹那普利和喹那普利拉分別于給藥1小時(shí)和2小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值，喹那普利拉濃度比喹那普利高四倍，半衰期分別為0.8小時(shí)和1.9小時(shí)。喹那普利主要從腎臟排泄，61%由尿排泄，37%由糞排泄。
與其他ACE抑制藥基本相同，但發(fā)生率低而較輕。主要有血管神經(jīng)性水腫、低血壓、眩暈、頭痛、乏力、鼻炎、惡心、嘔吐、咳嗽、腹痛、血肌酐及尿素氮增加等。腎功能減退者，嚴(yán)重的可引起中性粒細(xì)胞減少或缺乏。本品不易透過血-腦脊液屏障，中樞性不良反應(yīng)少見。
1、首劑低血壓反應(yīng)。對(duì)服用利尿劑、長(zhǎng)期限鹽、有腹瀉或嘔吐癥狀，而使血容量不足的患者，有可能發(fā)生有癥狀的低血壓。無(wú)并發(fā)癥及誘因的高血壓患者極少發(fā)生首劑低血壓。對(duì)心衰并出現(xiàn)首劑低血壓反應(yīng)的患者，如須繼續(xù)用藥，應(yīng)減少劑量或暫停使用。
2、主動(dòng)脈瓣狹窄及肥厚性心肌病。此類患者左室射血受阻，應(yīng)慎用本品。
3、腎功能不全：腎功能不全的病人需要減少本品的劑量或減少用藥的次數(shù)，并且要注意尿素氮、血清肌酐和血鉀的變化。如肌酐清除率<40ml/min，起始劑量應(yīng)減少為5mg(半片)/日，并可逐漸增量至理想劑量。如肌酐清除率<15ml/min，劑量應(yīng)再減半，并增加用藥間隔時(shí)間。
一些雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或只有單側(cè)腎并伴腎動(dòng)脈狹窄的病人曾出現(xiàn)血尿素氮和血清肌酐增高，通常停止治療可予逆轉(zhuǎn)。≥65歲的老年病人，雖然單一年齡因素不能影響本品的療效和安全性，但腎功能隨年齡增加而下降，其起始劑量應(yīng)為5mg(半片)/日，直到增量至理想劑量。
4、過敏及血管神經(jīng)性水腫對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑發(fā)生過敏者雖有報(bào)道，但罕見，如發(fā)生在面部、四肢，應(yīng)停藥，一般不須特殊治療，如發(fā)生在咽喉部，因可引起氣道阻塞，除應(yīng)立即停藥外，應(yīng)立即給予必要的治療，如皮下注射1；1000腎上腺素0.3-0.5ml，及保證呼吸道暢通。
與利尿劑和 (或) β受體阻滯劑合用，能增強(qiáng)降壓作用，提高療效。本品制劑中含有碳酸鎂，可減少四環(huán)素類抗菌藥的吸收。
以苯乙酮和乙醛酸為原料制得 3- 苯甲酰丙烯酸乙酯，與 L- 丙氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽經(jīng)加成、酮基還原制得 N-[(1S)-乙氧羰基-3-苯基丙基 ]-L-丙氨酸 (5)。5經(jīng)三光氣活化后，與1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽縮合，最后脫芐制得抗高血壓藥鹽酸喹那普利，總收率約 22％。
步驟1：3-苯甲酰丙烯酸乙酯 (2) 的制備
50％乙醛酸水溶液 ( 64.0 g，0.43 mol) 和甲 苯 ( 100 ml) 加至 250 ml 三頸瓶中，加熱至回流，脫水 2.5 h，加入濃硫酸 (0.7 g)、苯乙酮 (40.5 g，0.34 mol) 和乙醇 (100 ml)，繼續(xù)回流 3 h。減壓蒸除溶劑，剩余物中加入甲苯 (50 ml)，加熱至 120 ℃攪拌 9 h。加水 ( 50 ml) 后靜置分層，有機(jī)相用 5％碳酸氫鈉水溶液 ( 50 ml) 洗滌，用水洗至中性后加入對(duì)苯二酚 (0.1 g)，常壓蒸出甲苯后減壓蒸餾，收集 110 ～ 150 ℃/2 kPa 餾分，得黃色油狀液體 2(58.8 g，77.7％ )。
步驟2：L-丙氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽 (3) 的制備
L-丙氨酸 (22 g，0.25 mol)、對(duì)甲苯磺酸 (TSA，47 g，0.27 mol)、 芐醇 (80g，0.74 mol)和苯 (150 ml) 加至 500 ml 三頸瓶中，加熱回流 6 h。加入乙酸乙酯 (480 ml)，冷卻至 0 ℃析晶 10 h。過濾，濾餅用乙酸乙酯 (25 ml×2) 洗滌，室溫減壓干燥，得白色粉末狀固體 3(77.6 g，89.5％ )，mp 109 ～ 111 ℃。
步驟3：N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基-3-氧代丙基]-L-丙氨酸芐酯 (4) 的制備
2(71.8 g，0.35 mol)、3(123.7 g，0.35 mol)、無(wú)水乙醇 (280 ml) 和三乙胺 (41.7g，0.41 mol) 加至 500 ml 三頸瓶中，15 ℃反應(yīng) 32 h。過濾，濾餅用無(wú)水乙醇 (240 ml) 重結(jié)晶，得白色粉末狀固體 4(70.4 g，52.2％ )，mp 71 ～ 73 ℃。
步驟4：N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基 ]-L-丙氨酸 (5) 的制備
4(20 g，0.05 mol)、10％ Pd/C(2.5 g)、冰乙酸 (200 ml) 和濃硫酸 (3.2 ml) 加至 500 ml 高壓釜內(nèi)，30 ℃、1.4 MPa 條件下通氫反應(yīng) 72 h。過濾，濾液中加入碳酸鈉 (6.24 g)，減壓濃縮至干，剩余物中加入水 (50 ml)。過濾，濾餅用水 (10 ml×2) 洗滌，烘干后溶于二氯甲烷 (120 ml)，過濾，濾液濃縮至干，得白色粉末狀固體 5(11.7 g，80.3％ )。
步驟5：N-[ (1S) -1-乙氧羰基-3-苯基丙基 ]-L-丙氨酸-N-羧酸酐 (6) 的制備
5(3.0 g，0.01 mol)、碳酸二 (三氯甲基) 酯 (4.2 g，0.01 mol) 和二氯甲烷 (70 ml) 加至 100 ml 三頸瓶中，加熱回流 30 h。減壓蒸出二氯甲烷，剩余黏稠物中加入正己烷 ( 25 ml)，析晶后過濾，濾餅用正己烷 (15 ml×2) 洗滌，減壓干燥，得白色粉末狀固體 6(3.04 g，92.7 ％ )，mp 65 ～ 67 ℃。
步驟6：1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽 (7) 的制備
1，2，3，4- 四氫-3-異喹啉酸 (11.2 g，0.063 mol)、芐醇 (13.61 g，0.126 mol)、TSA(13 g，0.075 mol) 和甲苯 ( 85 ml) 加至 250 ml 三頸瓶中，加熱回流 6 h。冷卻后析晶，過濾，濾餅用甲苯 (15 ml×2) 洗滌，烘干，得白色粉末狀固體 7(24.5 g，88.5％ )。
步驟7：2-[2-[(1-乙氧羰基-3-苯基丙基) 氨基 ]-1-氧代丙基 ]-1，2，3，4- 四氫-3-異喹啉羧酸芐酯馬來(lái)酸鹽 (8) 的制備
7(4.54 g，0.01 mol)、二氯甲烷 (40 ml) 和飽 和碳酸氫鈉水溶液 (60 ml) 加至 200 ml 燒杯中，攪 勻后靜置分層。有機(jī)相轉(zhuǎn)入 100 ml 三頸瓶中，加入 6(3 g，0.01 mol)，室溫反應(yīng) 7 h，依次用飽和碳酸鈉水溶液 (50 ml) 和飽和鹽水 (50 ml) 洗滌。濃縮至干，剩余物中加入馬來(lái)酸 (1.2 g，0.01 mol) 的乙酸乙酯溶液 (35 ml)，攪拌 1～2 h，析出固體。過濾，濾餅用乙酸乙酯 (15 ml×2) 洗滌，干燥，得白色粉末狀固體8(5.6 g，88.4％ )。
步驟8：鹽酸喹那普利 (1) 的制備
8(24 g，0.04 mol) 加入到 12％碳酸鈉水溶液 (100 ml) 中，攪拌 30 min，加入二氯甲烷 (110 ml)，攪拌后靜置分層。有機(jī)相中通入氯化氫，1.5 h 后減壓蒸出二氯甲烷。剩余黏稠物轉(zhuǎn)至高壓釜中，加入無(wú)水乙醇 (200 ml) 和 Pd/C-NiB/SiO2 非晶態(tài)合金復(fù)合催化劑，于 33 ～ 34 ℃、 1.5 MPa 條件下通氫反應(yīng) 10 h。過濾，濾餅用無(wú)水乙醇 (15 ml×2) 洗滌，濾液和洗液合并，減壓濃縮至干，剩余物中加入乙酸乙酯 (50 ml)，加熱至溶 后加入甲苯 (70 ml)，析晶，濾餅用甲苯 (15 ml×2) 洗滌，50 ℃干燥后用乙腈 (100 ml) 重結(jié)晶，得白色粉末狀固體 1(12.9 g，72.9％ )，mp 106 ～ 119 ℃。
[1] 鹽酸喹那普利的合成
[2] 第三代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑鹽酸喹那普利的合成研究
[3] 新全實(shí)用藥物手冊(cè)