83-79-4 / 魚藤酮的作用機(jī)制

【背景及概述】^[1][2]

化學(xué)農(nóng)藥的大面積使用，產(chǎn)生了巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，但同時(shí)也帶來諸多的負(fù)面影響，尤其是化學(xué)農(nóng)藥對(duì)非靶標(biāo)生物的殺傷及對(duì)環(huán)境質(zhì)量的降低引起了全世界的廣泛關(guān)注，正是在這一背景下，生物農(nóng)藥逐漸發(fā)展起來。植物源天然產(chǎn)物所產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物由于其結(jié)構(gòu)的多樣性和復(fù)雜性，因此可提供多種新穎獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。此外，生物活性天然產(chǎn)物本身源自自然，一般容易降解，因而有較好的環(huán)境相容性，適合以其為先導(dǎo)化合物開發(fā)環(huán)境友好新農(nóng)藥。從天然物質(zhì)中開發(fā)出農(nóng)藥已經(jīng)有悠久的歷史，三大植物殺蟲劑除蟲菊、魚藤、煙草也已經(jīng)被使用了數(shù)百年，但由于早期天然產(chǎn)物的相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科的發(fā)展相對(duì)較為緩慢，使得天然產(chǎn)物的開發(fā)利用相對(duì)落后，如煙堿制劑、魚藤酮制劑、苦參堿制劑，因?yàn)槠涔夥€(wěn)定性差和害蟲防治效率低等缺陷，很難標(biāo)準(zhǔn)化和商品化，都是只作為粗糙的農(nóng)藥來使用。目前主要的植物源農(nóng)藥有煙堿(Nicotiana)、除蟲菊素(Pyrethrins)、魚藤酮 (Rotenone)、魚尼丁 (Ryanodine)、苦皮藤素 (Celangulins)、苦堿(Matrine)、馬錢子堿(Brucine)、丁香酚(Eugenol)、檸檬醛(Citral)等。

人們對(duì)天然產(chǎn)物的興趣不僅僅在于天然產(chǎn)物可以為人們提供新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，還可以作為探索新靶標(biāo)的探針，從而為新農(nóng)藥的創(chuàng)制提供新的思路。以生物活性物質(zhì)為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾改造的手段來成功開發(fā)出新農(nóng)藥的例子甚多。最早的可謂由箭毒堿開發(fā)的氨基甲酸酯類農(nóng)藥；后來，擬除蟲菊酯類殺蟲劑的開發(fā)是一個(gè)最典型和最有意義的以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)開發(fā)新農(nóng)藥的成功事例，可謂世界農(nóng)藥史的一大創(chuàng)舉。

魚藤酮(Rotenone)，又名魚藤精，是早期人們從魚藤屬等植物根部中提取分離出來的一種具有殺蟲活性的化合物，是三大傳統(tǒng)植物性殺蟲劑之一，主要存在于科植物中。1848 年，Oxley 最先報(bào)道了從 D. elliptica 的根部提取有毒物質(zhì)用于殺蟲之后，魚藤酮作為殺蟲劑(insecticide)、殺螨劑(acaricide)和魚毒(piscicide，用來麻醉河里的魚)在亞洲和南美洲已經(jīng)使用近150年。

【作用機(jī)制】^[2]

早期的研究表明魚藤酮的作用機(jī)制主要是影響昆蟲的呼吸作用，主要是與NADH 脫氫酶與輔酶Q之間的某一成分發(fā)生作用。魚藤酮使害蟲細(xì)胞的電子傳遞鏈?zhǔn)艿揭种疲瑥亩档蜕矬w內(nèi)的ATP 水平，最終使害蟲得不到能量供應(yīng)，然后行動(dòng)遲滯、麻痹而緩慢死亡。許多生物細(xì)胞中的線粒體、NADH 脫氫酶、丁二酸、甘露醇以及其他物質(zhì)對(duì)魚藤酮都存在一定的敏感性。Setayria cervi 線粒體中從NADPH 到NADH 這一過程的電子傳遞可被魚藤酮高度抑制。并且，絲蟲寄生物Setaria digitata 線粒體顆粒中的反丁烯二酸還原酶系統(tǒng)的活性對(duì)魚藤酮敏感。魚藤酮和水楊氧肟酸可抑制Trypanosoma brucei brucei 線粒體內(nèi)膜的電動(dòng)勢(EMT)，從而間接地影響NADH 脫氫酶的活性；魚藤酮還可抑制Trypanosoma brucei brucei 線粒體呼吸鏈中的NADH 到細(xì)胞色素C 和NADH 到輔酶Q 還原酶的活性，抑制率高達(dá)80 % ～ 90 %。魚藤酮可抑制Cryptococcusneoformans 細(xì)胞中甘露醇的合成，可能是影響了甘露醇合成酶的活性，從而間接地對(duì)生物體產(chǎn)生影響。

【應(yīng)用】^[3]　

近年來，魚藤酮的產(chǎn)品的使用呈逐年遞增的趨勢，這些產(chǎn)品中，2.5%、7.5% 魚藤酮乳油 ，3.5% 高滲魚藤酮乳油，5% 除蟲菊素·魚藤乳油( 除蟲菊素+ 魚藤酮) 、18%辛·魚藤乳油(辛硫磷+魚藤酮)和 1.3%氰·魚藤乳油 (氰戊菊酯+ 魚藤酮) 用于防治十字花科蔬菜和番茄上的蚜蟲；0.2% 苦參堿水劑+1.8% 魚藤酮乳油桶混劑，25% 敵·魚藤乳油 (敵百蟲+ 魚藤酮)、1.3% 氰·魚藤乳油 (氰戊菊酯+ 魚藤酮) 和2.5% 氰·魚藤乳油 (氰戊菊酯+ 魚藤酮) 用于防治菜青蟲 (Pieris rapae)，7.5%氰·魚藤乳油 (氰戊菊酯+ 魚藤酮) 和1.8% 阿維·魚藤乳油 (阿維菌素+魚藤酮) 用于防治小菜蛾 (Plutella xylostella)，25% 水胺·魚藤乳油(水胺硫磷+ 魚藤酮) 用于防治柑橘上的矢尖蚧 (Prontaspis yanonensis)，21%辛·魚藤乳油 (辛硫磷+魚藤酮) 防治棉花上的棉鈴蟲 (Heliothiszea ) 。這些產(chǎn)品主要以魚藤為材料，其中大部分是復(fù)配產(chǎn)品，防治面積達(dá)幾千萬公頃。經(jīng)研究表明魚藤酮與其他化學(xué)或生物農(nóng)藥混配高效、低毒，可以有效地延緩害蟲的抗藥性，減少環(huán)境污染，還能刺激植物生長，對(duì)天敵無殺傷作用，有利于促進(jìn)生態(tài)平衡。

1. 毒魚劑

魚藤酮能殺死魚類和部分水生昆蟲，而對(duì)浮游生物、致病菌、寄生蟲及其休眠孢子不起作用，是清理魚塘理想藥劑。魚藤酮對(duì)多數(shù)魚類的致死濃度0.025mg/L，而對(duì)蝦卻可以在含1 0 m g / L 魚藤酮的溶液中正常生存。例如日本的對(duì)蝦養(yǎng)殖場，在將種苗移至蝦池前，都用市售的魚藤根粉末驅(qū)除蝦池中的有害魚類，以有效地保護(hù)幼蝦。由于魚藤酮對(duì)魚類及其它生物具有大面積的毀滅性，因此應(yīng)對(duì)其加以控制使用，以免嚴(yán)重破壞海洋生態(tài)環(huán)境。魚藤酮還可用作殺螺劑和捕獲觀賞魚類。許多種魚在魚藤酮致死濃度的溶液中會(huì)很快浮上水面，此時(shí)若及時(shí)將它們轉(zhuǎn)移至5 ~10mg 濃度的亞甲基鹽溶液中，這些魚便會(huì)馬上恢復(fù)活力。應(yīng)用魚藤酮的這一特性，可以捕獲到高品質(zhì)的觀賞魚，這種方法有時(shí)也可用于某些科學(xué)研究。

2. 殺蟲劑

1 9 世紀(jì)中葉就有人把魚藤當(dāng)作殺蟲劑使用，至今已有100 多年的歷史，對(duì)它的生物活性、作用方式、作用機(jī)理、殺蟲譜等都研究得比較清楚，并且形成了一套較為完善的理論。魚藤酮對(duì)15 個(gè)目，137 科的800多種害蟲具有一定的防治效果，對(duì)蚜螨類害蟲效果尤其突出。適應(yīng)范圍廣，包括經(jīng)濟(jì)作物、住房、果園、從事農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的房屋 、狗、貓、兔子、馬以及儲(chǔ)存的谷物、溫室、湖和小溪。人用魚藤酮溶液對(duì)綿羊洗浴，9 個(gè)月后在綿羊身上找不到虱子 (Bovicola ovis)。魚藤酮具有很強(qiáng)的抗幽門螺桿菌 (Helicobacterpylori) 活性 (MIC 為1.3μg/ml)。魚藤根粉的溶劑提取物對(duì)害蟲具有強(qiáng)烈的觸殺、拒食和致畸等作用。在美國華盛頓州，用魚藤酮來控制西紅柿和其他作物上的塊莖跳甲 (Epitrix tuberis) 和美國馬鈴薯跳甲 (Epitrixsubcrinita)。胡椒基丁醚 (piperonyl butoxide) 與魚藤酮混用可使Perillus bioculat的3齡幼蟲產(chǎn)生很高的死亡率。用魚藤精防治曲房螨類、跳蟲 (Poduridae)、谷盜、甲殼蟲、木象等害蟲效果顯著。

魚藤酮和擬除蟲菊酯混合后對(duì)園林植物常見害蟲均有很強(qiáng)殺滅力，而無副作用，能克服當(dāng)前園林植物害蟲對(duì)有機(jī)磷和擬除蟲菊酯等常用殺蟲劑的抗藥性，少劑量、高效能、迅速殺滅害蟲。1.3%、2.5％、7.5％的氰·魚藤乳油用于防治蔬菜、水稻、果樹和茶葉等多種作物害蟲，對(duì)有機(jī)磷殺蟲劑有抗性的各種蚜蟲、菜青蟲 (Pieris rapae) 等有很好的防治效果。0.2% 苦參堿水劑+1.8% 魚藤酮乳油桶混劑安全無污染，避免了使用常規(guī)農(nóng)藥對(duì)蔬菜的殘留污染和對(duì)環(huán)境的污染，對(duì)天敵無殺傷作用。3 . 5 % 魚藤酮乳油是以一種特異的植物滲透劑與魚藤酮配制而成，對(duì)番茄蚜蟲有良好的防治效果，速效性強(qiáng)，持效期長，對(duì)作物安全，是防治蔬菜蚜蟲比較理想的農(nóng)藥品種。2.5% 復(fù)配農(nóng)藥吡蟲啉· 魚藤乳油 (魚藤酮+ 吡蟲啉) 可以有效地延緩害蟲的抗藥性，降低用藥量，減少環(huán)境污染，具有較強(qiáng)的市場競爭力和較高的經(jīng)濟(jì)效益。4 % 魚藤酮與4 % 氯氰菊酯(cypermethrin) 混用對(duì)甘薯粉虱 (Berrisiatabacim) 有很高的防效。魚藤酮和氰戊菊酯 (4：1) 以及魚藤酮和氯氰菊酯 (4：1) 混劑對(duì)柑桔潛葉蛾 (Phyllocnistiscitrella)、柑桔全爪螨 (Panonychus citri)、柑桔銹蜘蛛(Phyllocoptruta oleivora) 和柑橘葉刺癭螨(Phyllocoptes obleivorus) 有很高的防效，且持效期長，還可提高作物產(chǎn)量。

3. 獸藥、醫(yī)藥及其他

魚藤酮可治療癲皮狗病和犬疥螨病；1 % 的魚藤酮軟膏可治愈牛螨病；魚藤精可治愈豬疥癬病。溴化魚藤酮乳劑治療疥癬效果較好，且無不良反應(yīng)。有人報(bào)道魚藤酮能抑制肝細(xì)胞增殖，具有抗癌、防癌作用。魚藤酮可以抑制由tB-OOH 引起的U937 細(xì)胞壞死，并使之增殖。魚藤酮還具有顯著消腫鎮(zhèn)痛作用。截耳瓣魚藤(Derris scandens) 的莖可用作祛痰藥、利尿劑、抗痢疾藥、補(bǔ)益藥并治療惡病質(zhì)。魚藤酮還可以當(dāng)作護(hù)膚品，如新膚螨靈霜中就含有魚藤酮。Lonchocarpus muehlbergianus 的種子可用來制作食品和飼料。

【制備】^[4]

一種魚藤酮臨界萃取方法，其中，所述魚藤酮臨界萃取方法包括以下步驟：

S1、將含魚藤酮成分的植物組織粉碎，得到植物粉料，將植物粉料與浸提液按照質(zhì)量比0.5-1.5：6的配比加入到浸提罐中，控制浸提溫度在50-55℃，攪拌1-2h；

S2、將浸提罐中液體加入到加熱罐中，加熱并維持溫度在62-68℃；

S3、氯仿?lián)]發(fā)后進(jìn)入冷凝罐冷卻成液體回流到所述浸提罐中，對(duì)所述植物粉料再次浸提；

S4、重復(fù)步驟S2-S3一到四次；

S5、回收加熱罐中液體。

【主要參考資料】

[1] 王超. 魚藤酮肟衍生物的合成, 晶體結(jié)構(gòu), 生物活性及理化性質(zhì)[D]. 湖南大學(xué), 2009.

[2] 徐漢虹, 黃繼光. 魚藤酮的研究進(jìn)展[J]. 西南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào), 2001, 23(2): 140-143.

[3] 張庭英, 徐漢虹, 王長宏. 魚藤酮的應(yīng)用現(xiàn)狀及存在問題[J]. 農(nóng)藥, 2005, 44(8): 352-355.

[4] 黃少鴻.一種魚藤酮臨界萃取方法. CN201210588451.2，申請(qǐng)日2012-12-31