83905-01-5 / 阿奇霉素

【背景及概述】^[1][2][3]

阿奇霉素（Azithromycin）是在紅霉素結構上修飾后得到的一種大環內酯類廣譜抗生素。它的開發解決了紅霉素因酸縮酮化形成 8，9-脫水紅霉素-6，9-半縮酮而失效的問題，提高了血藥濃度，增強了療效，延長了半衰期，減少了用藥量和副作用，已被列入未來十年的暢銷藥物之一。阿奇霉素在國外上市也只有幾年時間，但已是國際藥物市場上炙手可熱的產品，到 2010 年其系列產品的全球市場總規模將達 40 億美元以上，市場前景令人樂觀。我國阿奇霉素的市場需求正在逐年增加，近幾年國內用量逐年增長。據 SFDA 南方醫藥經濟研究所數據庫顯示，阿奇霉素占據大環內酯類藥物的市場份額已由 5 年前的 38%上升到現在的 63%以上，國內市場前景非常廣闊。

阿奇霉素是一個典型的15環大環內酯類化合物，通過與細菌核糖體50S亞基結合，阻礙細菌轉肽過程，抑制依賴于 RNA 的蛋白質的合成從而達到抗菌作用。最近的研究表明它不僅是經典的抗生素，還有免疫調節、生物膜破壞、氣道黏液調節、改變巨噬細胞表型和氣道表面液體電解質的調節作用； 并且長期低劑量阿奇霉素在慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張癥穩定期及哮喘患者治療中是有益的。目前我國生產阿奇霉素的企業雖然總數已超過110家，但由于氫化反應關鍵技術不成熟、制劑檔次低、生產成本偏高和產量低等問題，普遍缺乏國際競爭力。因此，開展阿奇霉素合成工藝改進研究是我國阿奇霉素生產企業的當務之急。

【規格】^[4]

0.25g*4片/盒

【用法用量】^[4]

阿奇霉素應每日口服給藥一次，整片吞服，可與食物同時服用。以阿奇霉素片劑治療各種感染性疾病，其療程及使用方法如下：對沙眼衣原體、杜克嗜血桿菌或敏感淋球菌所致的性傳播疾病，僅需單次口服本品1.0g。對其他感染的治療：總劑量1.5g，每日一次服用本品0.5g共三天。或總劑量相同，首日服用0.5g，第二至第五日每日一次口服本品0.25g。腎功能不全患者輕、中度腎功能不全者（腎小球濾過率為10-80ml/min）不需要調整劑量，嚴重腎功能不全者（腎小球濾過率<10ml/min）請遵醫囑。輕度腎功能不全患者（肌酐清除率>40ml/min）不需調整劑量。尚無阿奇霉素用于嚴重腎功能不全患者資料。肝功能不全患者輕中度肝功能不全患者，本品的用法與用量同肝功能正常者。

【適應癥】^[4]

1. 化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎。

2. 敏感細菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作。

3. 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的肺炎。

4. 沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎。

5. 敏感細菌引起的皮膚軟組織感染。

【藥理作用及作用機制】^[2]

阿奇霉素與紅霉素在抗菌機理上具有共同性，均通過與細菌細胞中核糖體50S亞基結合，阻礙細菌轉肽過程，抑制依賴于RNA的蛋白質的合成而達到抗菌作用。但由于結構的改變，阿奇霉素比紅霉素具有更廣泛的抗菌譜，能抑制多種革蘭陽性球菌、支原體、衣原體及嗜肺軍團菌，尤其是對一些重要的革蘭陰性桿菌如流感嗜血桿菌等具有良好的抗菌性，彌補了大環內酯類對嗜血桿菌作用差的不足。其對流感噬血桿菌的作用強度比紅霉素及羅紅霉素高4～8倍，對流感桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的抗菌作用是紅霉素的2～4倍，對大腸桿菌也有一定的抗菌作用。

【藥代動力學^[2]

阿奇霉素具有二堿價雙親的特性，大大增強了在酸中的穩定性，改善了口服給藥的生物利用度。阿奇霉素在體內的轉運有其獨有的特點。阿奇霉素的吞噬細胞傳遞機制，即給藥后阿奇霉素迅速集中到多形核白細胞中及巨噬細胞中，隨著吞噬細胞的遷移將其轉運至感染部位，使感染組織中具有很高的濃度，并保持一個很長的時間，然后作為一個對病原菌存在的應答，再將其釋放出來，濃度超過很多病原菌的最小抑菌濃度。這種轉運機制決定了其獨特的藥物動力學特性，與β-內酰胺、大環內酯和喹諾酮相比，有更高的分布容積，更長的消除半衰期，更廣泛的細胞滲透性，其組織濃度可比胞外濃度高300倍，且消除緩慢，組織半衰期為68～76 h。因此，每日只須給藥一次，連續3 d，可維持有效濃度8～10 d。

【不良反應】^[4]

服藥后可出現腹痛、腹瀉/稀便、上腹部不適（疼痛或痙攣）、惡心、嘔吐等胃腸道反應，其發生率明顯較紅霉素低。偶可出現輕至中度腹脹、頭昏、頭痛及發熱、皮疹、關節痛等過敏反應，過敏性休克和血管神經性水腫、膽汁淤積性黃疸極為少見。少數患者可出現一過性中性粒細胞減少、血清氨基轉移酶升高。

【藥物相互作用】^[4][5]

1. 不宜與含鋁或鎂的抗酸藥同時服用，后者可降低本品的血藥峰濃度的30%，但未見對總生物利用度的影響；必須合用時，本品應在服用上述藥物前l小時或服后2小時給予。

2. 與茶堿合用時能提高后者在血漿中的濃度，應注意檢測血漿茶堿水平。

3. 與華法林合用時應注意檢查凝血酶原時間。

4. 與下列藥物同時使用時，建議密切觀察患者：地高辛：曾有報告，某些大環內酯類抗生素可降低地高辛的腸內代謝，因此在兩種藥物同用時，應注意地高辛血藥濃度有升高的可能性。麥角胺或二氫麥角胺：急性麥角毒性，癥狀是嚴重的末梢血管痙攣和感覺遲鈍（觸物感痛）。三唑侖：通過減少三唑侖的降解，面使三唑侖的藥理作用增強。細胞色素P450系統代謝藥一提高血清中卡馬西平、特非那定、環孢素、環已巴比妥、苯妥英的水平。

5. 與利福布汀合用會增加后者的毒性。

【注意事項】

1. 進食可影響阿奇霉素的吸收，故需在飯前1小時或飯后2小時口服。

2. 輕度腎功能不全患者（肌酐清除率>40ml/分鐘）不需作劑量調整，但阿奇霉素對較嚴重腎功能不全患者中的使用尚無資料，給這些患者使用阿奇霉素時應慎重。

3. 由于肝膽系統是阿奇霉素排泄的主要途徑，肝功能不全者慎用，嚴重肝病患者不應使用。用藥期間定期隨訪肝功能。

4. 用藥期間如果發生過敏反應，如血管神經性水腫、皮膚反應、Stevous-Jonson綜合征及毒性表皮壞死等，應立即停藥，并采取適當措施。

5. 治療期間，若患者出現腹瀉癥狀，應考慮假膜性腸炎發生。如果診斷確立，應采取相應治療措施，包括維持水、電解質平衡、補充蛋白質等。

【其他應用】^[1]

目前研究已證實，長期低劑量阿奇霉素治療對慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張患者有明確的獲益性，可表現為急性加重次數的減少，醫療成本和住院時間減少，患者生活質量的提高。阿奇霉素的抗菌外機制主要包括：通過減少衣原體誘導 NF-κB 的激活，干擾 ERK 和 NF-κB 之間的信號通路及流感嗜血桿菌誘導黏蛋白產生，減少黏液蛋白合成；抑制銅綠假單胞菌群體傳感系統或其上游基因合成，從而減少細菌毒素產生，使其氧化應激反應受損，破壞生物膜；激活選擇性巨噬細胞，增加肺泡表面層的電解質和水分含量，增強氣道上皮防御能力。此外，阿奇霉素通過霧化吸入，可減少系統不良反應并使效果更大化。阿奇霉素的抗菌外作用在臨床治療中存在巨大的潛力和發展空間，是一個有前景的“經典藥物”。

【制備】^[3]

阿奇霉素由紅霉素 E 肟(I)經貝克曼重排反應得到紅霉素 6，9-亞胺醚(II)，還原得到二氫高紅霉素(IV)，然后進行甲基化得到阿奇霉素一水合物(V)，重結晶后得到阿奇霉素二水合物(VI)．其合成工序常分為紅霉素肟的制備、貝克曼重排、紅霉素亞胺基醚的還原和二氫高紅霉素發生甲基化反應與結晶等 4 段，合成路線如下：

工藝流程如下：

【主要參考資料】

[1] 李金琴, 童瑾. 阿奇霉素的抗菌外效應研究及臨床進展[J]. 基礎醫學與臨床, 2015, 35(8): 1126-1129.

[2] 呂昭云, 岳天輝, 李淑斌, 等. 國產阿奇霉素的臨床療效及安全性[J]. 中國醫院藥學雜志, 2004, 24(5): 305-307.

[3] 劉大勇, 王文豪, 時文中. 阿奇霉素合成研究的進展[J]. 天中學刊, 2009, 24(2): 11-15. [4] https：//db.yaozh.com/instruct/146767.html

[5] 張之蔭. 阿奇霉素的藥理臨床及與其他藥物的交互作用[J]. 國外醫藥: 抗生素分冊, 1997, 18(2): 146-155.