手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一，是由于腦內(nèi)神經(jīng)元過度同步異常放電所致，其特點(diǎn)是發(fā)作性、暫時(shí)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)。我國目前有癲癇患者600-700萬。目前主要治療方法為藥物治療，包括傳統(tǒng)抗癲癇藥物和新型抗癲癇藥物。拉莫三嗪（LTG）是一種新型抗癲癇藥物，為苯基三嗪類，1992年被美國批準(zhǔn)用于治療癲癇部分性發(fā)作，1998年被批準(zhǔn)用于單藥治療。
LTG具有廣譜的抗癲癇作用，與其他藥物之間相互作用少，有良好藥代動(dòng)力學(xué)特征，蛋白結(jié)合率不高，也不會(huì)影響其他藥物的代謝和消除。抗癲癇藥物治療的理想狀態(tài)是在控制作和藥物的不良反應(yīng)之間取得平衡，從而使患者的生活質(zhì)量得到真正的改善。臨床應(yīng)用拉莫三嗪時(shí)，應(yīng)根據(jù)病人的生理病理特點(diǎn)制定個(gè)體化給藥方案，并關(guān)注其在孕婦、兒童和老年人等特殊人群中的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測，保證拉莫三嗪臨床應(yīng)用安全有效。
此外，拉莫三嗪代謝的個(gè)體差異較大，通過對(duì)基因多態(tài)性與藥動(dòng)學(xué)關(guān)系的研究，探索個(gè)體間藥動(dòng)學(xué)差異的原因及不同基因型的藥動(dòng)學(xué)特征，為臨床個(gè)體化給藥開辟新的途徑。因此，研究拉莫三嗪在不同群體中的群體藥動(dòng)學(xué)特征及在特殊人群中的代謝特征的數(shù)據(jù)資料，利用基因組學(xué)、代謝酶組學(xué)來指導(dǎo)拉莫三嗪的臨床合理用藥是今后的研究方向。
片劑：25mg，100mg，150mg，200mg。
癲癇：對(duì)12歲以上兒童及成人的單藥治療(簡單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、繼發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和原發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作)。目前暫不推薦對(duì)12歲以下兒童采用單藥治療。單藥治療：12歲以上患者，25mg，1次/d，連服2周；隨后用50mg，1次/d，連服2周。此后，每隔1～2周增加劑量，最大增加量50～100mg，直至達(dá)到最佳療效，通常達(dá)到最佳療效的維持劑量為100～200mg/d，1次/d 或分2次給藥。
與丙戊酸鈉合用：12歲以上患者，前2周25mg，隔日服用；隨后2周，每次25mg，1次/d。此后，應(yīng)每隔1～2周增加劑量，最大增加量為25～50mg，直至達(dá)到最佳的療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為100～200m/d，1次或分2次服用。2～12歲兒童，前2周劑量是0.15mg(kg·d)，1次/d；隨后2周每次0.3mg/kg，1次/d。
此后，應(yīng)每隔1～2周增加劑量，最大增加量為0.3mg/kg，維持量為1～5mg/(kg·d)，1 次或分2次服用。合用的具酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥，不論是否服用其他抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外)，12歲以上患者，初始劑量為50mg，1 次/d，共2周；隨后2周100mg/d，分2次服用。此后，每隔1～2周增加一次劑量，最大增加量為100mg，直至達(dá)到最佳療效，通常達(dá)到最佳療效的維持量是200～400mg/d，分2次服用。
有些患者需每日服用700mg，才能達(dá)到所期望的療效。2～12歲兒童，不論是否服用其他抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外)，前2周0.6mg/(kg·d)，分2次服；隨后兩周1.2mg/(kg·d)，分2次服用。此后，應(yīng)每隔1～2周增加一次劑量，最大增加量為1.2mg/kg，維持量是5～15mg/(kg·d)，分2次服用。
主要用于部分性癲癇，特別對(duì)用其他單藥或聯(lián)合用藥不能控制的難治性部分性癲癇，其作用安全有效。對(duì)失神發(fā)作，或非典型失神發(fā)作，肌陣攣性發(fā)作約有50%的病人得到控制。也適合作為輔助藥物治療頑固性癲癇中Lennox-Gastant綜合征，以及繼發(fā)性和特發(fā)性全身強(qiáng)直一陣攣性發(fā)作。
本品為苯基三嗪類化合物，是一種新型的抗癲癇藥，可抑制戊四氮和電刺激所致的驚厥，縮短病灶、皮層和海馬區(qū)興奮后的放電時(shí)間，對(duì)抗全身和部分性癲癇發(fā)作。其作用機(jī)制可能是通過抑制腦內(nèi)興奮性氨基酸，如谷氨酸、天門冬氨酸的釋放，產(chǎn)生抗癲癇作用。苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲癲酮等能誘導(dǎo)肝藥酶的抗癲癇藥，可加快本品的代謝；丙戊酸鈉可延緩本品的代謝。
拉莫三嗪口服后迅速吸收，1～3 h 達(dá)峰濃度，達(dá)峰時(shí)間不受劑量影響，服藥后4 ～6 h 可能會(huì)出現(xiàn)雙峰情況，可能與肝腸循環(huán)有關(guān)。健康成年人口服單劑量拉莫三嗪后，在50～400 mg 劑量范圍內(nèi)，峰濃度隨劑量線性增加，拉莫三嗪無首過效應(yīng)，口服絕對(duì)生物利用度大于98%，生物利用度不受食物影響。
拉莫三嗪廣泛分布于組織器官中，表觀分布容積Vd 為0.87~1.2 L /kg，不受劑量影響，并且單藥治療和合并用藥情況下分布容積相似。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，在1~4 mg /L 質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，拉莫三嗪的蛋白結(jié)合率為56%。拉莫三嗪體內(nèi)蛋白結(jié)合不受苯妥英( phenytoin，PHT) 、苯巴比妥( phenobarbital，PB) 或丙戌酸( valproicacid，VPA) 的濃度影響，此外，拉莫三嗪不與卡馬西平( carbamazepine、CBZ) 、PHT 或PB 等其他抗癲癇藥物競爭蛋白結(jié)合位點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，拉莫三嗪能透過血腦屏障和胎盤屏障，胎盤或胎兒體內(nèi)藥物濃度與母體濃度相當(dāng)或低于母體濃度，并且，小于1% 的藥物能分泌進(jìn)入乳汁。
拉莫三嗪是一種弱堿性藥物，主要經(jīng)肝臟的尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT) 作用，與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成無藥理活性的代謝物。參與拉莫三嗪代謝的UGT 亞型主要有UGT1A4 和UGT2B7兩種，主要代謝產(chǎn)物( 70%) 是N-2-葡萄糖醛酸結(jié)合物(2-N-GLUC) ，另外有少量N-5-葡萄糖醛酸結(jié)合物(5 -N-GLUC) 、N-2-甲基化結(jié)合物(2-N-ME) 和N-氧化結(jié)合物(N-2-O)等。此外，研究報(bào)道顯示：拉莫三嗪存在自身誘導(dǎo)現(xiàn)象，但并沒有顯著的臨床意義。
拉莫三嗪呈一級(jí)線性藥動(dòng)學(xué)，在臨床應(yīng)用劑量范圍內(nèi)，拉莫三嗪的代謝與劑量呈線性關(guān)系，健康成年人個(gè)體間消除半衰期有差異，但是變異系數(shù)小。此外，拉莫三嗪的代謝過程受合并用藥的影響：PHT、CBZ、PB 和撲癇酮( primidone、PRM) 等酶誘導(dǎo)劑加速拉莫三嗪的消除速率，使其半衰期僅為13.5~15 h( 正常情況下，其半衰期為22.8~37.4 h)；與之相反，合用VPA 等酶抑制劑時(shí)能夠顯著延長其消除，使其半衰期延長到48.3~59.0h。但是，拉莫三嗪并不影響聯(lián)合使用藥物的血藥濃度。
拉莫三嗪經(jīng)肝臟生成的代謝物主要經(jīng)由腎臟隨尿液排泄，其中75%~90%以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式排出體外，原形藥不足10%，糞便中所排出藥物僅2%。
常見不良反應(yīng)為：頭痛、頭暈、復(fù)視、視物模糊、乏力、嗜睡、惡心、嘔吐、便秘、共濟(jì)失調(diào)和皮疹。
皮膚過敏少見，如出現(xiàn)就很嚴(yán)重，應(yīng)立即停藥。因此對(duì)本品過敏者禁用。孕婦、哺乳期婦女和駕駛員等應(yīng)慎用。
與其他抗癲藥合用時(shí)，要注意調(diào)整劑量，如與卡馬西平、苯妥英鈉合用時(shí)，后二者為藥酶誘導(dǎo)劑，故本品劑量不但不能減，相反還要適量增加。即初始劑量為每日1次，每次50mg，服藥兩周可以增至每天100mg(分兩次服)，以后每隔1～2周增加一次，最大維持量為每天400mg。長期使用本品不要突然停藥，否則可能會(huì)引起癲再次發(fā)作，故停藥前應(yīng)在2～3周內(nèi)逐漸減量。
一種拉莫三嗪的制備方法，包括化學(xué)合成和精制兩步：將氨基胍碳酸氫鹽與2，3-二氯苯甲酰氰于酸性條件下生成2-（2，3-二氯苯基）-2-（胍亞氨基）乙腈的鹽，產(chǎn)物經(jīng)堿中和后，于有機(jī)溶劑中經(jīng)加熱環(huán)化得3，5-二氨基-6-（2，3-二氯苯基）-1，2，4-三嗪，即拉莫三嗪粗品；將該粗品進(jìn)行活性炭脫色、重結(jié)晶、清洗、真空干燥，即得拉莫三嗪精品。其具體制備工藝如下：
1）縮合反應(yīng)：將氨基胍碳酸氫鹽緩緩加入酸性溶液中攪拌至完全溶解，再緩慢加入2，3-二氯苯甲酰氰繼續(xù)攪拌反應(yīng)6～8h，反應(yīng)溫度50～80℃，反應(yīng)完畢，離心除去溶劑并用純化水漂洗，離心得2-（2，3-二氯苯基）-2-（胍亞氨基）乙腈的鹽，所述氨基胍碳酸氫鹽和2，3-二氯苯甲酰氰的摩爾比為1.2～2.0：1；
2）堿中和：取步驟（1）所制2-（2，3-二氯苯基）-2-（胍亞氨基）乙腈的鹽溶于水，加入堿液至溶液pH＞10，加熱至60～64℃反應(yīng)1.0～1.5h，離心除去溶劑并用溫水漂洗至濾液pH6～8，離心得2-（2，3-二氯苯基）-2-（胍亞氨基）乙腈；
3）液相環(huán)合反應(yīng)：取步驟（2）所制2-（2，3-二氯苯基）-2-（胍亞氨基）乙腈溶于有機(jī)溶劑，加熱至70～90℃回流反應(yīng)5～7h至逐漸產(chǎn)生白色沉淀，反應(yīng)完畢，緩慢降溫至0～10℃，離心除去溶劑，即得拉莫三嗪粗品，所述2-（2，3-二氯苯基）-2-（胍亞氨基）乙腈與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1：4～10；
4）活性炭脫色：取步驟（3）所制拉莫三嗪粗品加入脫色溶劑中，并加入所述粗品質(zhì)量1～2%的活性炭，加熱至完全溶解，所述脫色溶劑為乙醇或異丙醇與純化水的混合液；
5）重結(jié)晶：趁熱過濾除去活性炭，于0～10℃重結(jié)晶30～40min，離心得結(jié)晶物；
6）清洗和真空干燥：取步驟（5）所得結(jié)晶物用體積比為2：1的異丙醇和純化水的混合液漂洗，離心，真空干燥，即得拉莫三嗪精品。
[1] 劉春, 任惠. 新型抗癲癇藥物拉莫三嗪研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué), 2015, 16(2): 104-107.
[2] 趙明明, 孫亞欣, 陳雨卉, 等. 拉莫三嗪的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J]. 廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào), 2012, 28(5): 578-582.
[3] 新編婦幼?？朴盟幩俨槭謨?cè)
[4] 常用新藥手冊(cè)
[5] 臨床用藥速查手冊(cè)
[6] 最新全科醫(yī)師用藥手冊(cè)
[7] CN201310419816.3一種拉莫三嗪的制備方法