842133-18-0/卡格列凈的制備

背景及概述^[1][2]

卡格列凈(canagliflozin，1)，化學(xué)名為(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇水合物(2∶1)，是由MitsubishiTanabePharma公司原研的一種口服C-糖苷類鈉依賴性葡萄糖2型共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑。可通過阻斷近曲小管對(duì)葡萄糖的再吸收使濾過的葡萄糖從尿液中排出，從而達(dá)到降糖目的。2013年3月首次經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，臨床用于治療2型糖尿病，商品名Invokana。

應(yīng)用^[3]

卡格列凈屬于SGLT-2抑制劑，可特異性地抑制腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收，更重要的是，SGLT-2抑制劑不依賴胰島素的作用，不依賴于β細(xì)胞的功能異常或胰島素抵抗的程度，其效果也不會(huì)隨著β細(xì)胞功能的衰竭或嚴(yán)重胰島素抵抗而下降，不會(huì)產(chǎn)生傳統(tǒng)藥物帶來惡心不良反應(yīng)，并且能延緩疾病的發(fā)展，是葡萄糖治療的新途徑。

制備^[2]

卡格列凈其合成方法主要有以下幾種，一種方案是以5-溴-2-甲基苯甲酸為起始原料，經(jīng)酰氯化，與2-對(duì)氟苯基噻吩付克酰基化，然后還原，然后與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯縮合，甲醚化，還原去甲氧基制得卡格列凈；如文獻(xiàn)：PCTInt.Appl.,2016098016；PCTInt.Appl.,2016016852，該方案路線較短，但是起始原料合成難度大，成本高，價(jià)格昂貴。

另一種合成方案是以5-硝基-2-甲基苯甲酰氯為起始原料，與2-溴-5-噻吩硼酸耦合反應(yīng)，然后與2-對(duì)氟苯基噻吩付克酰基化，硝基還原，重氮化溴代，然后與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-內(nèi)酯縮合，甲醚化，還原去甲氧基制得卡格列凈；如專利：CN104311532，該合成方案路線長(zhǎng)，收率低。

第三種方案同樣是以2-甲基-5-溴苯甲醛為起始原料，與2-對(duì)氟苯基噻吩通過丁基鋰反應(yīng)，還原，然后與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯縮合，甲醚化，還原去甲氧基，制得卡格列凈；如專利：CN104987320，該工藝原料貴，兩次使用丁基鋰，工藝危險(xiǎn)性更高。

第四種方案是以2-噻吩甲醛為起始原料，與4-氟溴苯反應(yīng)，然后氧化，酰氯化，與4-溴甲苯反應(yīng)，還原，然后與與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-內(nèi)酯縮合，甲醚化，還原去甲氧基制得卡格列凈；如專利：Eur.Pat.Appl.,20152918579，該反應(yīng)路線較長(zhǎng)，收率較低。

第五種合成方案是以鄰甲基苯甲酸為起始原料，經(jīng)溴代，然后與2-對(duì)氟苯基噻吩發(fā)生付克反應(yīng)，還原，然后與與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-內(nèi)酯縮合，甲醚化，還原去甲氧基制得卡格列凈；如專利：CN103980263，該工藝路線用到溴，環(huán)境污染嚴(yán)重。

主要參考資料

[1]郝紅勛, 張洪姣, 范傳文, 侯寶紅, 高永宏, & 尹秋響等. (0). 卡格列凈的b晶型及其結(jié)晶制備方法. CN.

[2] 蔡俊、姚瑤、劉夢(mèng)穎、朱巧玲、耿宇宇、李俐. (2020). 卡格列凈致正常血糖酮癥酸中毒相關(guān)文獻(xiàn)分析. 中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè), v.17;No.99(05), 41-44.

[3] 夏曉英、李樞、孫詩(shī)博、楊旸. (2020). 卡格列凈治療超重或肥胖老年2型糖尿病患者的療效及對(duì)炎性指標(biāo)的影響. 中國(guó)醫(yī)藥指南, v.18(23), 63-65.