843663-66-1 / 新型抗結(jié)核藥物—貝達(dá)喹啉

結(jié)核病(TB)是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的傳染性疾病，調(diào)查研究顯示，截止2018年，全球估計(jì)有1000萬(wàn)例新發(fā)結(jié)核病患者，其中約48.4萬(wàn)例為新發(fā)耐利福平結(jié)核病(RR‐TB)患者，而其中78%的患者為耐多藥結(jié)核病(MDR‐TB)。

由于抗結(jié)核新藥的匱乏，耐藥結(jié)核病的治療非常困難，臨床療效差、治療費(fèi)用高、不良反應(yīng)大，治療成功率較低，因此，臨床上對(duì)于抗結(jié)核新藥的研發(fā)迫在眉睫。

貝達(dá)喹啉作為新型的二芳基喹啉類(lèi)抗結(jié)核藥物，是50多年來(lái)第一個(gè)新型抗結(jié)核藥物，主要用于耐多藥結(jié)核病的治療，為臨床上治療耐藥結(jié)核病提供了新的思路，為廣大耐藥結(jié)核病患者帶來(lái)了福音。

作用機(jī)制

貝達(dá)喹啉是二芳基喹啉類(lèi)的代表藥物，通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌(MTB)的ATP合成酶而發(fā)揮抗MTB的作用。貝達(dá)喹啉能夠與ATP合成酶低聚物亞基C相結(jié)合，影響ATP合成酶質(zhì)子泵的活性，導(dǎo)致ATP合成受阻，從而阻止MTB中的ATP能量供應(yīng)，發(fā)揮抗菌及殺菌作用。由于作用機(jī)制不同，貝達(dá)喹啉與傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥性，并對(duì)敏感菌株、多藥耐藥菌株以及休眠菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性。

藥代動(dòng)力學(xué)

貝達(dá)喹啉經(jīng)口服后5h內(nèi)可達(dá)到最大血藥濃度(Cmax)。在研究的最高劑量范圍內(nèi)(700mg單次給藥)，Cmax和藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)與給藥劑量呈正比。

貝達(dá)喹啉與含約22g脂肪的標(biāo)準(zhǔn)餐(共558kcal)同服時(shí)的相對(duì)生物利用度較空腹服藥時(shí)增加了約2倍，因此，貝達(dá)喹啉應(yīng)與食物同時(shí)服用，從而提高其生物利用度。貝達(dá)喹啉的血漿蛋白結(jié)合率>99.9%，在中央隔室的分布容積可達(dá)164L。

貝達(dá)喹啉主要在肝臟中經(jīng)CYP3A4氧化降解為N‐單去甲基代謝物(M2)。M2抗MTB的活性是貝達(dá)喹啉的20%~60%，無(wú)明顯療效，但其血漿濃度升高可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)。如果將貝達(dá)喹啉與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福平、利福噴丁及利福布汀等利福霉素類(lèi)藥物)聯(lián)用時(shí)，可降低貝達(dá)喹啉的血藥濃度，減弱其療效。

相反，貝達(dá)喹啉與CYP3A4抑制劑(如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素和唑類(lèi)抗真菌藥物)聯(lián)用時(shí)，貝達(dá)喹啉的血藥濃度升高，但不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)增加。臨床研究表明，貝達(dá)喹啉主要通過(guò)糞便排泄，原型藥物通過(guò)腎臟清除的量微乎其微。

臨床應(yīng)用

1.說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥：貝達(dá)喹啉作為聯(lián)合治療的一部分，適用于治療成人(≥18歲)耐多藥肺結(jié)核(MDR-TB)。只有當(dāng)不能提供其他有效的治療方案時(shí)，方可使用。

2.超藥物說(shuō)明書(shū)使用：在謹(jǐn)慎評(píng)估和嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下，貝達(dá)喹啉可用于6~17歲的MDR‐TB或RR‐TB患者；

3.用法用量：

成人：

第1~2周：每次400mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次200mg，3次/周，與食物同服，2次用藥間隔至少48h。

兒童(≥6歲)：

體重16~30kg時(shí)，第1~2周：每次200mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次100mg，3次/周，與食物同服，2次用藥間隔至少48h，每周的總劑量為300mg。

體重>31kg時(shí)，第1~2周：每次400mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次200mg，3次/周，與食物同服，2次用藥間隔至少48h，每周的總劑量為600mg。

如果在治療的第1~2周內(nèi)漏服了1次本品，患者不必補(bǔ)足漏服的藥物，而應(yīng)繼續(xù)正常的給藥方案。從第3周起，如果漏服200mg劑量，患者應(yīng)盡快服用漏服的劑量，然后繼續(xù)每周3次的用藥方案。

注意事項(xiàng)

1.貝達(dá)喹啉應(yīng)在醫(yī)生直接面視督導(dǎo)下治療，患者服藥時(shí)應(yīng)用水送下并整片吞服，并與食物同服。

2.貝達(dá)喹啉僅在與其他抗分枝桿菌藥物聯(lián)合治療時(shí)使用，以降低出現(xiàn)貝達(dá)喹啉耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。治療時(shí)應(yīng)該與至少3種對(duì)患者M(jìn)DR-TB分離菌株敏感的藥物聯(lián)合治療。且須保持整個(gè)療程的依從性。漏服或未完成整個(gè)療程的治療可能導(dǎo)致治療有效性降低，增加其MTB發(fā)生耐藥的可能性。

3.貝達(dá)喹啉用于輕度或中度肝腎損害患者時(shí)不需要調(diào)整劑量。

4.貝達(dá)喹啉可延長(zhǎng)QT間期。在治療開(kāi)始之前以及治療開(kāi)始之后至少2、12和24周時(shí)，應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查(ECG)。若出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，應(yīng)進(jìn)行電解質(zhì)的監(jiān)測(cè)。與其他延長(zhǎng)QT間期的藥物包括氟喹諾酮類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物以及抗分枝桿菌藥物氯法齊明等同服，可增加QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。

5.服用貝達(dá)喹啉時(shí)應(yīng)避免飲酒、攝入含酒精的飲料和使用其他肝臟毒性藥物，尤其是肝功能受損的患者。

6.貝達(dá)喹啉通過(guò)CYP3A4進(jìn)行代謝，因此在與CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)用期間，其全身暴露量及治療作用可能減弱。因此，在本品治療期間，應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑，例如利福霉素類(lèi)(利福平、利福噴汀和利福布汀)或中效CYP3A4誘導(dǎo)劑，例如依法韋侖，進(jìn)行聯(lián)用。

7.貝達(dá)喹啉與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素和唑類(lèi)抗真菌藥物)聯(lián)用時(shí)可能增加貝達(dá)喹啉的全身暴露量，從而增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

參考資料

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[5]富馬酸貝達(dá)喹啉片說(shuō)明書(shū).2020年版.西安楊森制藥有限公司.

來(lái)源：醫(yī)學(xué)用藥參考