845267-78-9 / 2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯的制備方法

背景及概述^[1]

2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯是一種有機中間體，可由3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸和梅爾達姆酸為原料通過兩步制備得到。2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯可用于制備17α-羥化酶/C17，20-裂合酶的抑制劑。

制備^[1-3]

報道一、

步驟a：向冰浴冷卻的3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(189.2g，1.0mol)，梅爾達姆酸(144.1g，1.0mol)和DMAP(135.0g，1.1mol)的DMF(400mL)溶液中加入EDCI(191.7g，1.0mol)。所得的反應物在室溫下攪拌過夜。反應用200mL H2O淬滅。將所得混合物在機械攪拌下滴加到H2O(2.0L)中。過濾所得固體并用水充分洗滌至pH7，得到產物(283g，90％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.9(bs,1H),3.55(q,2H),3.45-3.25(t,3H),1.75(s,6H),1.4(s,9H).

步驟b：將3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(100g，317.46mmol)在甲苯(1500mL)中的溶液在100℃下加熱4小時。將反應物冷卻至室溫，減壓濃縮，得到粗產物。通過MTBE-研磨純化得到產物(56g，83％產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.1(t,2H),3.5(s,2H),2.6(t,2H),1.55(s,9H).

報道二、

1）中間體C28-1的合成：

將丙二酸環異丙酯（5g,34.72mmol）、N-（叔丁氧羰基）-β-丙氨酸（5.96g,31.57 mmol）和4-二甲氨基吡啶（5.8g,47.36mmol）溶于40毫升的二氯甲烷中，在0℃下慢慢滴 加二環己基碳二亞胺（7.8g,37.88mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液，室溫攪拌過夜。過 濾，濾液用檸檬酸（5g,26mmol）的水（100mL）溶液洗兩次，再用水（100mL）洗一 次，有機相用無水硫酸鈉干燥過濾﹑濃縮后得一黃色固體粗品（11g），可直接用于下一反 應。

2）中間體C28-2的合成：

將C28-1（11g）溶于200mL的甲苯中，在80℃下攪拌過夜，減壓濃縮，溶質經柱層析 精制（流動相為甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固體即2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯（2.5g,33.7%）。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ4.13(t,J=6.0Hz,2H),3.54(s,2H),2.65(t,J=6.0Hz,2H),1.58(s,9H)。

報道三、

中間體3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(I-59a)的制備：

將Boc酸酐(79.61g，0.3647mmol)緩慢加入到冷卻的3-氨基丙酸(25g，0.2806mmol)在10％NaOH(250mL)中的溶液中并將所得反應物料在室溫下攪拌3小時。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)監測反應。將反應物料用乙酸乙酯稀釋，用檸檬酸中和并分離各層。將有機層用水、鹽水溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥，用己烷在0℃洗滌并濃縮，得到50g產物(收率94.17％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.1(s，1H)，3.4(t，2H)，2.6(q，2H)，1.4(s，9H).LCMS：90.97％，m/z＝134.0(M+1)

中間體3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二 烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(I-59b)的制備：

在0℃下，將EDCI(59.39g，310.8mmol)加入到攪拌著的3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(I-59a：49g，258.9mmol)、梅爾德拉姆酸(meldrum’sacid)(41.05g，284.8mmol)和DMAP(47.4g，388.5mmol)在DCM(490mL)中的溶液中并將所得反應物料在室溫下攪拌過夜。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)監測反應。將反應物料用5％KHSO4溶液洗滌并分離各層。將有機層用Na2SO4干燥并濃縮，得到70g產物(收率85.8％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.9(bs，1H)，3.55(q，2H)，3.45-3.25(t，3H)，1.75(s，6H)，1.4(s，9H)

中間體2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯(I-59c)的制備：

在室溫下，在氮氣氛下，將3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(I-59b：50g，158.57mmol)溶解于乙酸乙酯(500mL)中并將所得反應物料在105℃下加熱20小時。用TLC(10％甲醇的DCM溶液)監測反應。將反應物料冷卻至室溫并減壓濃縮，得到粗產物。通過用乙醚洗滌進行純化，得到28g產物(收率83％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.1(t，2H)，3.5(s，2H)，2.6(t，2H)，1.55(s，9H)

應用^[3]

2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯可用于制備化合物5-乙基-8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮，該化合物是一種17α-羥化酶/C17，20-裂合酶的抑制劑。17α-羥化酶/C17，20-裂解酶抑制劑可用于治療癌癥。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201680029546.7 CCR2調節劑

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201310485380.8 具有刺猬通路拮抗劑活性的胺基噻唑-吡啶雜環化合物

[3] [中國發明,中國發明授權] CN201180044494.8 17α-羥化酶/C17,20-裂合酶抑制劑【公開】/17α-羥化酶/C17,20-裂合酶抑制劑【授權】