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845273-93-0 / 碳酸司維拉姆的相關研究

碳酸司維拉姆是由美國Genzyme公司原研的用于結合磷酸的非吸收性離子交換 樹脂,商品名為Renvela?,是一種交聯的聚烯丙胺碳酸鹽,化學名為聚(烯丙基胺基-共-N, Ν' -二烯丙基-1,3-二氨基-2-羥基丙烷)碳酸鹽,其分子結構類似于網狀樹脂結構。

碳酸司維拉姆的相關研究

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研究發現,碳酸司維拉姆具有高度親水性,可以在胃腸道內水合膨脹成數倍于原體積的凝膠,生理pH下其攜帶的多個氨基可在小腸內質子化而帶正電,通過離子交換和氫 鍵與小腸內的磷酸根與膽汁酸結合,降低人體血液中磷酸鹽水平。不僅如此,相比較鹽酸司 維拉姆,由于含有的氯離子很少,所以可以避免腎衰病人的酸毒血癥傾向。

碳酸司維拉姆治療高磷血癥有如下優點:

(1)大大降低終末期腎病患者血清磷水平;(2)與含鈣、含鋁磷結 合劑相比,碳酸司維拉姆不會引起高鈣血癥或鋁中毒,從而可給予患者較高劑量的鈣三醇 以便更好地控制繼發性甲狀旁腺功能亢進;(3)可避免使用患者出現血液酸毒癥傾向。

文獻US5496545首先披露了用于磷酸結合劑的司維拉姆作化合物特征和制備方法,并給出了鹽酸司維拉姆的具體制備實施例;同時,該文獻第一次披露了司維拉姆藥學上 可接受的碳酸鹽,但并沒有給出碳酸司維拉姆其他化學特征和制備方法。

文獻W02009/125433A2披露了碳酸司維拉姆的合成方法,通過選擇不同的碳酸源 (CO2、Na2CO3或NaHCO3)和不同的反應順序(先離子交換再交聯或先交聯再離子交換等)合成 碳酸司維拉姆,并對碳酸司維拉姆的結構通過固體13C-NMR進行確證。本文獻主要對鹽酸 司維拉姆向碳酸司維拉姆轉化的方法進行了研究,但對于產品的后續處理和粉體學特征, 如:產品粒徑和粒徑分布并沒有涉及。

文獻W02010/146603披露了碳酸司維拉姆的制備方法,并對碳酸司維拉姆原料的 粒度進行了控制,即90%的顆粒過100目篩網,但并未對其控制該范圍的原因和控制手段 進行闡述。

發明人對碳酸司維拉姆及其片劑的安全性進行了新的認識。

事實上,由于碳酸司維拉姆是一種網絡結構無限延伸的聚合物凝膠,一個凝膠顆粒本身就是一個分子,理論分子量十分巨大。所以其在胃腸道不被吸收,隨糞便排出體外,無全身性吸收,安全性高。

可見,碳酸司維拉姆片副作用較少的原因主要是因為碳酸司維拉姆無全身吸收性。而可溶性成分特別是含氮可溶性低聚物成分增加,顯然會帶來藥品的安全性風險,因此必須嚴格控制碳酸司維拉姆可溶性低聚物含量,比如:低聚物含量控制在0.2%之下。碳酸 司維拉姆中的可溶性低聚物來源主要有:原料引入、聚合和交聯小分子副產物、粉碎過程產 生的小分子司維拉姆、碳酸司維拉姆降解產物等。可溶性低聚物具有一些重要的共同特征: 分子小、水溶性好、含氮,其中最重要的特征是分子小,是可溶性低聚物的本質特征。

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