84611-23-4 / 厄多司坦是黏痰溶解劑，主要治療支氣管炎

【背景及概述】^[1][2]

痰是呼吸道炎癥的產(chǎn)物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支氣管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭時(shí)，如病人痰液粘稠度過高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而導(dǎo)致窒息。因此，使用粘痰調(diào)節(jié)劑，使患者粘痰溶解，變稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纖毛運(yùn)動，改善轉(zhuǎn)運(yùn)功能，具有十分重要的意義。目前上市的粘痰調(diào)節(jié)劑如溴己新、巰乙磺酸鈉、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰調(diào)節(jié)作用，但其藥理或臨床上存在一些缺陷。分子結(jié)構(gòu)中游離的巰基會吸附胃腸道粘蛋白，口服后會產(chǎn)生胃腸道局部損傷，副作用較大，會減弱青霉素、頭孢類抗生素、紅霉素、四環(huán)素等的抗菌活性，不宜聯(lián)合用藥，對某些呼吸參數(shù)如痰粘度等的改善效力不高等。

厄多司坦(Erdosteine)是一種粘痰溶解藥，主要用于急、慢性支氣管炎，阻塞性肺病等疾病時(shí)痰液粘稠不易咳出時(shí)的治療。其化學(xué)名為：(±)-S-[2-[N-3-(2-氧代四氫噻吩基)乙酰胺基]]巰基乙酸。厄多司坦是一種前體藥物，其結(jié)構(gòu)中帶有非游離的封閉的巰基，對局部粘蛋白無活性作用，口服后經(jīng)代謝產(chǎn)生三個含有游離巰基的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮藥理作用，因而口服后無明顯胃腸道副作用。實(shí)驗(yàn)證明，厄多司坦體內(nèi)代謝物能使支氣管分泌物中粘蛋白的二硫鍵斷裂，并改變分泌物組成和流變學(xué)性質(zhì)，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保護(hù)a1-抗胰蛋白酶免受煙、塵誘發(fā)的氧化滅活作用，防止對肺彈性蛋白及中性粒細(xì)胞的損傷。

本品還能明顯增加IgA/白蛋白、乳鐵蛋白/白蛋白的比值，減弱局部炎癥，增強(qiáng)和改善抗生素對支氣管粘膜的滲透作用，有利于呼吸道各種炎癥的治療。國外臨床臨床研究顯示：與同類產(chǎn)品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比較，本品對急慢性支氣管炎具有很好的療效，對某些呼吸功能參數(shù)的改善更為有效，大劑量給藥未發(fā)生藥物蓄積，肝、腎功能中度障礙對本品藥動學(xué)特征無明顯改變。臨床中應(yīng)用的厄多司坦目前均為口服型，比如有口服的厄多司坦膠囊，厄多司坦 分散片等，但是口服給藥存在胃、腸道降解作用，以及胃腸道首過效應(yīng)和肝臟首過消除效 應(yīng)，使藥物進(jìn)入血液循環(huán)的的原型藥物減少。厄多司坦的水溶性較差，在人體內(nèi)的有效生物利用率低，而藥物在體內(nèi)吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過崩解和溶解然后轉(zhuǎn)為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題。

【適應(yīng)癥】^[3]

適用于急性和慢性支氣管炎，痰液黏稠所致呼吸道阻塞、阻塞性肺氣腫等疾病引起的咳嗽、咳痰，尤其適用于痰液黏稠不易咳出者。

【規(guī)格】^[3]

片劑：150mg。

膠囊劑：100mg；300mg。

【用法用量】^[3]

成人口服每次100～300mg，每日2次。兒童口服每日10mg/kg，分2次服用。

【藥理作用】 ^[3]

本品屬黏痰溶解劑，為一前體藥物，其分子結(jié)構(gòu)中含有被封閉的巰基(-SH)，通過肝臟生物轉(zhuǎn)化成含有游離巰基的活性代謝產(chǎn)物，使支氣管分泌物的糖蛋白的二硫鍵斷裂，改變其組成成分和流變學(xué)性質(zhì)(降低痰液黏度)，從而有利于痰液排出。另外，本品還具有清除自由基、增強(qiáng)黏膜纖毛運(yùn)轉(zhuǎn)功能、增強(qiáng)和改善抗生素對支氣管黏膜的滲透等作用。健康成人口服本品后，在血漿中原形藥物濃度較低，并且至少有3種含有游離巰基的代謝物被發(fā)現(xiàn)。主要以無機(jī)硫酸鹽經(jīng)腎排泄，多劑量治療后未見蓄積。健康老年志愿者及患有急慢性支氣管炎的兒童、成人口服本品的代謝同健康成人志愿者一樣。本品對中度肝、腎功能損傷患者的藥代動力學(xué)改變不明顯。

【藥代動力學(xué)】^[4]

本品口服后迅速被胃腸道吸收，并很快代謝轉(zhuǎn)化為含有游離巰基（―SH）的三個代謝物I、II和III，代謝物I在數(shù)量上和藥理活性上都是主要成份，口服原形藥后5分鐘即可在血清中測到。一次口服厄多司坦原形藥900mg后，原形藥、代謝物I、II和III的血藥達(dá)峰時(shí)間(tmax)分別為1.2、1.7、3.3和3.5小時(shí)，血漿峰濃度(Cmax)分別為1.3、3.5、7.1和2.6mg/L，消除半衰期t1/2分別為1.3、1.7、2.6和2.2小時(shí)，血漿濃度—時(shí)間曲線下面積(AUC)分別為3.7、12.3、56.7和21.2mg/L.h。總血漿消除率原形藥為170.5L/h。代謝物I、II分別為50.5和8.7L/h。組織分布試驗(yàn)表明：肺、腎、脾、胃、腸和肌肉等組織中原形藥物在0.5小時(shí)含量最高，隨后下降；代謝物I在組織中的含量高于原形藥，其消除也較慢，2小時(shí)后雖有下降，但仍保持較高濃度。口服后2-8小時(shí)，藥物仍在支氣管肺泡的灌洗液中。實(shí)驗(yàn)表明，大劑量給藥無藥物蓄積作用。食物對本品的吸收、代謝和排泄影響很小。輕度肝、腎功能不全和患者年齡的大小不影響本藥的藥代動力學(xué)。上述藥代動力學(xué)參數(shù)不受年齡或腎功能不全的影響(肌酐清除率為25～40ml/min時(shí))。代謝藥物有64.5％與血漿蛋白結(jié)合。本品主要自腎小球?yàn)V過排出，排泄的原形藥物及代謝產(chǎn)物分別占給藥總量的30％和50％左右，糞便及膽汁排泄原形藥物及代謝產(chǎn)物均為4％左右。

【藥物相互作用】^[5]

本藥與茶堿合用不影響各自的藥動學(xué)。

【不良反應(yīng)】^[3]

不良反應(yīng)有惡心、胃部不適、腹脹等胃腸道反應(yīng)，罕見腹瀉和痙攣性結(jié)腸炎。國外臨床試驗(yàn)中有輕度心血管系統(tǒng)損害、出現(xiàn)紅斑及瘙癢的個案報(bào)道。與阿莫西林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)發(fā)生味覺喪失及痔瘡的個案報(bào)道。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1. 對本品過敏者禁用。有嚴(yán)重肝、腎功能不良患者慎用，消化道潰瘍患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下服用。

2. 孕婦及哺乳期婦女的用藥利弊尚不明確，應(yīng)避免使用。

3 有慢性肝臟疾病的老年患者應(yīng)減量。

【合成】^[6]

方法1：一種厄多司坦的合成方法，包括以下步驟：

a. 將3-硫代戊二酸溶于醋酐中，加熱至65℃～85℃，反應(yīng)1～2小時(shí)生成中間體3-硫代戊二酸酐；

b. 將高半胱氨酸硫代內(nèi)酯鹽酸鹽溶于水中，加入碳酸鈉或碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7～9，調(diào)節(jié)反應(yīng)液溫度至-10℃～10℃，而后將步驟a制取的3-硫代戊二酸酐固體加入上述溶液中，并向反應(yīng)液中滴加碳酸鈉或碳酸氫鈉溶液保持反應(yīng)液pH至6～7，反應(yīng)20分鐘～60分鐘后加酸調(diào)節(jié)pH至2～3，析出并過濾得到厄多司坦粗品，按常規(guī)精制方法得到厄多司坦成品。

上述技術(shù)方案的改進(jìn)，其中步驟a中3-硫代戊二酸和醋酐的摩爾比為1∶1.5～3。上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，其中步驟b中高半胱氨酸硫代內(nèi)酯鹽酸鹽和3-硫代戊二酸酐的摩爾比為1∶1.05～1.2。

方法2：以高半胱氨酸硫代內(nèi)酯為原料兩步法合成相應(yīng)的厄多司坦，兩步反應(yīng)收率分別為72％和71.5％。

【主要參考資料】

[1] 陳春養(yǎng)；李仁祥；孫立新；黃阿三；陳玉葉；吳乾方.一種厄多司坦吸入粉霧劑及其制備方法. CN201410765144.6，申請日2014-12-11

[2] 楊獻(xiàn)美.一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物膠囊. CN201510633018.X，申請日2015-09-30

[3] 醫(yī)師案頭用藥參考.

[4] 厄多司坦膠囊說明書.

[5] 新編臨床藥物學(xué).

[6] 劉愛民；陳經(jīng)偉；姚元海.一種厄多司坦的合成方法. CN201010155957.5，申請日2010-04-22.