850568-13-7 / 4-(異丁基甲酰氨)苯基硼酸的制備方法

背景及概述^[1]

4-(異丁基甲酰氨)苯基硼酸可用作醫藥合成中間體。如果吸入4-(異丁基甲酰氨)苯基硼酸，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

制備^[1]

4-(異丁基甲酰氨)苯基硼酸可用作醫藥合成中間體。如制備（2R）-2-（{[3-氟-6-（2，3，4-三氟苯基）吡啶-2-基]甲基}氨基）-3-甲基丁-1-醇，反應步驟如下：

1）（2R）-2-{[（6-溴-3-氟吡啶-2-基）甲基]氨基}-3-甲基丁-1-醇。

將6-溴-3-氟吡啶甲醛（4.0g，19.61mmol）和（R）-2-氨基-3-甲基丁-1-醇（2.281mL，20.59mmol）溶解在甲醇（100mL）中并在環境溫度下攪拌1小時15分鐘。加入硼氫化鈉（0.742g，19.61mmol）并將混合物再攪拌1小時30分鐘。減少反應混合物的體積，用200mL1.0NNaOH淬滅混合物，并用200mL二氯甲烷（2x）萃取。用1.0NHCl萃取有機相并分配。分離水相，用3.0NNaOH中和，用EtOAc萃取，分離有機相并用鹽水洗滌。有機相用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標題化合物。橙色固體。MS（ESI+）m/z291.0（M+H）；11HNMR（300MHz，DMSO-d6（δ7.69（t，J=8.8，1H），7.60（dd，J=8.6，3.7，1H），4.42（t，J=5.2，1H），3.92-3.75（m，2H），3.43（dt，J=10.7，4.8，1H），2.34-2.24（m，1H），2.08（s，1H），1.87-1.71（m，1H），0.83（dd，J=8.5，6.9，6H）。

2）（2R）-2-（{[3-氟-6-（2，3，4-三氟苯基）吡啶-2-基]甲基}氨基）-3-甲基丁-1-醇

向4mL小瓶中裝入SiliaCatDPP-Pd（0.1當量，26mg）。加入步驟1）化合物（20mg，0.07mmol）的乙醇（1.0mL）溶液和4-(異丁基甲酰氨)苯基硼酸（14mg，0.08mmol）的乙醇（0.3mL）溶液，然后加入1MCS2CO3水溶液（0.21mL））。將混合物在120℃下加熱（Synthos3000AntonPaar微波反應系統）30分鐘，然后過濾并濃縮。通過反相HPLC純化殘余物，得到標題化合物。4-[5-氟-6-（{[（2R）-1-羥基-3-甲基丁-2-基]氨基}甲基）吡啶-2-基]-N-（2-甲基丙基）苯甲酰胺。MS（ESI+）m/z388（M+H）+。

主要參考資料

[1] (WO2012129491) TRPV3 MODULATORS