851199-59-2 / 利那洛肽的相關研究

利那洛肽是一種由14個氨基酸組成的鳥苷酸環化酶-C激動劑，口服幾乎不吸收，其作用于腸道可促進腸液分泌。美國FDA批準將利那洛肽用于治療慢性特發性便秘和便秘型腸易激綜合征(IBS-C)。臨床研究證明，利那洛肽能顯著改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘、腹痛、腹脹等癥狀。

作用機制

利那洛肽是一種由14個氨基酸組成的多肽，屬于GC-C受體激動劑，具有2種作用機制。利那洛肽能夠結合腸上皮細胞表面的GC-C受體，導致細胞內和細胞外環磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平升高。細胞內cGMP水平上升激活cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ，導致囊性纖維化跨膜調節因子磷酸化，氯離子通道開放，繼而氯離子和碳酸氫根分泌進入腸腔，促進水向腸腔分泌，加速腸道轉運。細胞外cGMP升高可以降低痛覺傳入神經末梢的敏感性，改善內臟高敏感，進而緩解腹痛。

藥代動力學

利那洛肽的口服生物利用度僅為0.1%。Busby等給予11例患者口服利那洛肽290 μg，1次/d，持續治療7 d后血漿中未檢測到可定量濃度的利那洛肽或其主要代謝物MM-419447。腸道是利那洛肽的主要代謝場所，并且在十二指腸和空腸中的代謝比在回腸中更快。在羧肽酶A的作用下，利那洛肽可轉化為13-氨基酸的活性代謝產物MM-419447。之后在腸道中經二硫鍵還原，被降解為小肽和氨基酸，從而喪失其藥理活性。有3%～5%的MM-419447在糞便中被排出。

相關研究

利那洛肽在IBS-C患者中應用的安全性和有效性在兩項隨機雙盲研究中得到了肯定，這兩項研究納入了1604例受試者。試驗中，患者隨機分入290μg利那洛肽治療組和安慰劑組，治療至少12周。結果顯示，與安慰劑相比，利那洛肽在患者腹痛和增加完全自發排便次數(CSBMs)方面較安慰劑更有效。

這兩項IBS-C研究計劃在2012年10月份《美國胃腸病學雜志》發表。進一步開展的兩項雙盲、多中心臨床試驗確定了利那洛肽在慢性特發性便秘患者中的安全性和有效性，研究納入了1272例慢性便秘患者。這兩項研究于2011年發表在新英格蘭醫學雜志，醫景醫療新聞(Medscape Medical News)曾對此做過報道。

在這兩項研究中，患者隨機分入安慰劑組、利那洛肽145μg/d組或利那洛肽290μg/d組。治療12周后，達到主要終點(每周完全自發的排便(CSBM)≥3次，以及在12周中的至少有9周CSBM比基線增加≥1次)，利那洛肽145μg治療組達到終點的患者數顯著性高于安慰劑組。