851199-59-2 / 醋酸利那洛肽的作用機制

背景及概述[1-2]

醋酸利那洛肽是一種新型、口服腸上皮細胞鳥苷酸環化酶C(guanylatecyclase-C，GC-C)激動劑。1970年人們首次發現外源性耐熱性腸毒素(heat-stableenterotoxin，STa)能夠激活小腸上皮細胞的某種受體進而引起分泌性腹瀉。1990年確定該受體為GC-C，而后進一步明確了體內天然的GC-C激動劑有鳥苷蛋白(Guanylin)和尿鳥苷素(Uroguanylin)。2005年首個人工合成的GC-C激動劑利那洛肽在Ⅰ期臨床試驗中證明了其可提升糞便硬度和質量，于2012年被美國FDA和歐洲EMA批準用于治療成人IBS-C，2019年在中國上市。已有多項隨機、雙盲臨床試驗結果明，利那洛肽治療可明顯改善IBS-C患者的腹痛、腹部不適和便秘等癥狀，提高了患者生活質量。利那洛肽的長期療效在真實世界研究中得到了進一步證實，其長期的安全性也得到了肯定。目前利那洛肽可用于IBS-C患者的長期維持治療。

結構特征[2]

利那洛肽是一種含有14個氨基酸的多肽，含有3個二硫鍵。與僅有2個二硫鍵的天然GC-C激動劑———鳥苷蛋白及尿鳥苷素相比，利那洛肽增強了3級結的穩定性，同時增強了與受體結合的親和力。尿鳥苷素N端含有酸敏感的門冬氨酸殘基，在特定的pH值環境(pH值5～6時)下，其與GC-C結合的親和力增高。利那洛肽因缺乏酸敏感殘基，因此在胃腸道中與GC-C結合不受酸堿度影響。由于利那洛肽去除了人源耐熱性腸毒素(STh)多肽的5個N端殘基，故其效能僅為STh的1/10，降低了促腸液分泌的作用。同時利那洛肽將STh第8位的亮氨酸替換成第4位的酪氨酸，改善了利那洛肽的藥效學及藥動學穩定性。利那洛肽在體內被降解成含13個氨基酸的活性多肽，后者與利那洛肽相比，其親和力和藥理作用相當，差異無統計學意義，但延長了藥物作用時間。利那洛肽暴露于體外模擬的胃酸強酸性環境中，表現出其穩定、耐酸的特性，并能抵抗胃蛋白酶、胰蛋白酶和氨基肽酶等的降解。

作用機制[2]

1.治療便秘的機制

利那洛肽激活GC-C受體，而GC-C受體是一種主要表達于腸上皮細胞的跨膜受體，可與內源性配體、細菌腸毒素及合成類似物等激動劑結合，可提高細胞內cGMP的濃度，促使cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ(cGMP-dependentproteinkinaseⅡ，PKG-Ⅱ)的磷酸化。PKG-Ⅱ是一種配體活化的絲/蘇氨酸蛋白激酶，是cGMP主要的細胞內受體，在cGMP介導的多種生理過程中發揮著核心作用。PKG-Ⅱ磷酸化可調節囊性纖維化跨膜傳遞調節因子(CFTＲ)，進而影響腸上皮細胞的離子穩態。CFTＲ是一種cAMP激活的ATP門控的陰離子選擇通道，表達于腸道上皮細胞頂端表面，是氯離子和碳酸氫鹽離子進入腸腔內的主要通道。CFTＲ被激活后會增加氯離子和碳酸氫鹽離子的分泌，使鈉離子由于離子梯度驅使而被動轉運至胞外，也促使水分子滲透性被動轉運至胞外，從而導致腸腔內液體增加，加速胃腸移行，進而增加排便頻率。

一項隨機雙盲的Ⅱa期臨床試驗結果表明，利那洛肽可顯著提高排便的頻率。另一項多中心的隨機雙盲Ⅱb期臨床試驗則進一步表明，不同劑量的利那洛肽(75、150、300、600μg)均能明顯改善腸道運動和提高排便頻率。所以，利那洛肽激活GC-C/cAMP后，提高PKG-Ⅱ的磷酸化水平，激活CFTＲ促進腸腔液分泌，軟化糞便，加速胃腸轉運，進而改善IBS-C患者的便秘。

2.治療腹痛的機制

33%～90%的IBS患者存在內臟高敏性(visceralhypersensitivity，VH)。VH的發病機制為IBS-C的治療提供了新的靶點。利那洛肽激活受體后可調節腸道敏感性。GC-C的激活可提高胞內的環磷酸鳥苷(cyclicguanosinemonophosphate，cGMP)的含量。當胞內cGMP的含量增加，可通過多藥耐藥相關蛋白(MＲP)4或5介導的外排泵，將cGMP轉運至胞外。細胞外cGMP濃度的升高可抑制腸道初級感覺神經的興奮性，減少神經遞質的釋放，從而抑制痛覺沖動的傳遞和痛覺敏化。多個動物模型研究證明，利那洛肽可通過激活GC-C提高腸道痛閾。所以，利那洛肽可部分通過激活GC-C提高胞外cGMP的含量，改善IBS-C患者的VH，提高痛閾，進而緩解腹痛。除此之外，外周神經有髓和無髓鞘纖維均存在著谷氨酸受體，而離子型谷氨酸受體也參與了痛覺過敏的形成。研究發現，細胞外cGMP可以抑制離子型谷氨酸受體的應答。目前在痛覺高敏的動物模型中發現：腸道屏障出現滲漏，利那洛肽可能會通過增加循環內的cGMP的濃度，通過神經痛覺通路，達到緩解疼痛的作用。其他小鼠模型研究認為，利那洛肽改善腸道痛覺過敏的機制，除了激活GC-C－cGMP這一條通路以外還有其他尚未闡明的受體和通路參與其中，如GC-C－cAMP通路等。其劑量效應的復雜、非線性特點也提示了未來長期動物模型和人體臨床試驗的必要性。

藥動學特征[2]

利那洛肽口服后全身吸收率低，幾乎全在胃腸道內被代謝，其降解產物主要分布在胃腸道，故很少引起腎臟、肝臟損傷，藥效不受肝腎功能影響。利那洛肽14肽原形在胃腸道內的半衰期約3min，后被羧肽酶A水解末端酪氨酸代謝成具有同等藥理活性的含13個氨基酸的多肽(MM-419447)，之后利那洛肽和代謝產物在小腸腔內逐步被降解成較小肽和氨基酸，在人體中僅有3%～5%的活性藥物或代謝產物由糞便排出。研究表明，口服利那洛肽在人體血漿濃度通常低于1μg•L－1，低于可測量范圍，故而無法計算包括藥－時曲線下面積、最高濃度和藥物消除半衰期在內的藥動學指標。利那洛肽通過結合小腸和結腸的GC-C發揮作用，并呈現pH非依賴性和劑量依賴性，其療效和耐受性受高脂飲食影響較大。與空腹服藥相比，在高脂肪早餐后立即服用利那洛肽會導致排便次數增多且稀溏程度更嚴重，故需與高脂飲食相隔一段時間服用。目前利那洛肽推薦290μg，qd，應在首餐前至少30min空腹服用。

主要參考資料

[1] CN201710672918.4一種利那洛肽的純化方法

[2] 新型、口服腸上皮細胞鳥苷酸環化酶C激動劑———利那洛肽

[3] CN201510314459.3一種合成利那洛肽的方