851386-31-7/2,3-二氟吡啶-4-甲酸的制備和應用

背景及概述^[1]

2,3-二氟吡啶-4-甲酸又叫2,3-二氟異煙酸，可由2,3-二氟吡啶一步制備得到。有文獻報道其可用于制備AOC3抑制劑。

制備^[1]

在-78℃下向n-BuLi(26.1mL，52.09mmol)在THF(70mL，Na蒸餾)中的溶液中連續加入N,N-二異丙基胺(7.30mL，52.09mmol)和2,3-二氟吡啶(5.00g，43.41mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時，然后倒在壓碎的干冰(過量)上。使反應升溫1小時至室溫，并且在蒸發過量的干冰和THF后，將殘余物加入水(100mL)中并用EtOAc(2×50mL)洗滌。然后將水層酸化至pH 1并用EtOAc(2×100mL)萃取。將合并的有機萃取物干燥并蒸發以得到產物2,3-二氟吡啶-4-甲酸。收率＝2.39g，35％。1H NMR(CDCl3)δ15.3-13.2(1H，br s)，8.14(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝4.8，4.8Hz)。實測值：[M-H]＝158.5。

應用^[2]

2,3-二氟吡啶-4-甲酸可用于制備具有下述結構的AOC3抑制劑。

AOC3(含銅胺氧化酶3；血管黏著蛋白1)的酶活性已在1967年描述為慢性肝病患者的血漿中的單胺氧化酶活性(Gressner,A.M.等人，1982,J.Clin.Chem.Clin.Biochem.20:509-514；McEwen,C.M.,Jr.等人，1967,J.Lab Clin.Med.70:36-47)。AOC3在人類基因組中具有兩個緊密同源的基因：相當于二胺氧化酶的AOC1(Chassande,O.等人，1994,J.Biol.Chem.269:14484-14489)和AOC2(一種在視網膜中特異性表達的SSAO)(Imamura,Y.et al.，1997,Genomics 40:277-283)。AOC4是由于內部終止密碼子而不會在人類中產生功能性基因產物的序列(Schwelberger,H.G.,2007,J.Neural Transm.114:757-762)。

該酶在活性側含有經氧化的2,4,5-三羥基-苯丙胺酸醌(TPQ)和銅離子。此特征催化中心對氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO，含銅胺:氧氧化還原酶(去胺基))進行分類：II型膜蛋白與若干其他二胺和賴胺酰氧化酶一起屬于含銅胺氧化酶家族。然而，賴胺酰氧化酶與AOC3的區別可在于其對二胺的優先性和對胺基脲抑制的低敏感性(Dunkel,P.等人，2008,Curr.Med.Chem.15:1827-1839)。另一方面，單胺氧化酶在其反應中心含有黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)輔因子，此單胺氧化酶為(例如)單胺氧化酶A(MAO-A)和單胺氧化酶B(MAO-B)，且因此按照不同的反應方案。

AOC3抑制劑代表正被開發用于治療或改善各種適應癥的一類新穎試劑，所述適應癥包括炎性和纖維化疾病，例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肺纖維化、視網膜病和腎病。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201780028310.6 抗菌化合物及其用途

[2] PCT Int. Appl., 2017155909, 14 Sep 2017