85956-22-5 / 普伐他汀類酯的制備方法

背景及概述^[1][2]

他汀類藥物從最為其原型藥物的氟伐他汀被發(fā)現(xiàn)到第一代洛伐他汀在美國由默克公司開發(fā)上市銷售以來，其已經(jīng)歷了天然發(fā)酵他汀，人工合成他汀，第三代超級(jí)他汀三個(gè)階段。隨著對(duì)他汀類藥物的作用機(jī)理和計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的不斷深入研究和發(fā)展，認(rèn)識(shí)到在現(xiàn)有他汀類藥物或其類似物的適當(dāng)位點(diǎn)引入氟原子對(duì)提高藥物分子的HMGR酶抑制活性或降低藥物的毒副作用有作用。普伐他汀類酯是普伐他汀雜質(zhì)D。

結(jié)構(gòu)

制備方法^[1]

普伐他汀類酯的制備：稱取5.00g的普伐他汀鈉鹽，加入到250ml的茄形瓶中，加入100ml的二氯甲烷和約10ml的20倍稀釋的稀鹽酸，酸化，分液，100ml二氯甲烷等量萃取三次，合并下層有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。濃縮，油泵抽真空，得白色粉末4.54g，即普伐他汀羧酸粗品。稱取4.50的上述普伐他汀羧酸粗品，加入到三口燒瓶中，加入0.05g的對(duì)二甲胺基吡啶、50ml二氯甲烷和攪拌子。冰浴下緩慢注入5.0g的二環(huán)己基碳二亞胺溶于20ml二氯甲烷所得溶液。滴加完畢后，撤掉冰浴于室溫下反應(yīng)過夜。

經(jīng)薄層層析監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，抽濾，濾液無水硫酸鈉干燥，真空旋干，快速柱層析分離(PE/EA梯度洗脫)得普伐他汀類酯3.58g。MP：65.2-67.3℃，HRMS(ESI)：C23H34O6，407.24889(M+H)+，理論值為407.24336；H-NMR：5.98(d，J＝9.7Hz，1H)，5.87(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，5.55(s，1H)，5.38(s，1H)，4.59(ddd，J＝15.8，7.7，2.9Hz，1H)，4.45-4.36(m，1H)，4.35–4.31(m，1H)，2.78(b，OH)，2.69(dd，J＝17.6，5.0Hz，1H)，2.62(d，J＝2.3Hz，1H)，2.59–2.51(m，1H)，2.35(ddd，J＝18.5，11.7，5.3Hz，3H)，1.93(d，J＝14.5Hz，1H)，1.86–1.79(m，1H)，1.70–1.57(m，4H)，1.39(ddd，J＝16.6，12.1，5.3Hz，3H)，1.27(ddd，J＝20.1，13.5，7.0Hz，1H)，1.09(d，J＝7.0Hz，3H)，0.87(dd，J＝13.5，7.0Hz，6H)。

主要參考資料

[1]CN201510362446.3多取代菲環(huán)類他汀含氟衍生物及其用途