86499-96-9 / 3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的制備

背景與概述^[1]

3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮是合成鹽酸貝那普利的中間體。鹽酸貝那普利是世界衛(wèi)生組織推薦的一線抗高血壓藥物，是當(dāng)前國(guó)際上血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(lèi)抗高血壓藥物中臨床療效佳、安全性高、副作用小的一種手性藥物。

3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮

制備^[2]

文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法主要有：1、使用醋酸鉻和2-甲基-5-乙基吡啶復(fù)合催化劑，以空氣為氧化劑，進(jìn)行常壓連續(xù)液相氧化，反應(yīng)溫度130℃，四氫萘與氧的摩爾比為1∶0.6，停留時(shí)間60-70min，生成1-四氫萘酮的選擇率約90％，主要副產(chǎn)物為四氫萘醇。產(chǎn)品并經(jīng)溴化、肟化、重排制得3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮2.γ-苯丁酸環(huán)化法γ-苯丁酸在磷酸/磷酸酐、多磷酸、氫氟酸或濃硫酸作用下，在90℃環(huán)化得到1-四氫萘酮，經(jīng)溴化、肟化、重排制得3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮。3.γ-苯丁酰氯環(huán)化法在無(wú)水三氯化鋁或無(wú)水四氯化錫存在下脫氯化氫環(huán)化得本品。再經(jīng)溴化、肟化、重排制得3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮。

以上幾種方法主要存在以下缺點(diǎn)：1、副產(chǎn)物較多，產(chǎn)物不便分離。

2、產(chǎn)率較低，純化較為復(fù)雜。

3、該路線收率較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

4、反應(yīng)步驟多，操作繁雜。

具體合成方法：

1)α-四氫萘酮制備階段

將γ-丁內(nèi)酯、苯、無(wú)水三氯化鋁為1∶10∶3的摩爾比加入干燥反應(yīng)釜中，于攪拌下，緩慢升溫至65℃，保溫反應(yīng)28小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，再通過(guò)25重量份6％鹽酸溶液水解、分層、水洗至中性；然后蒸餾脫除過(guò)量的苯，高真空精餾得到α-四氫萘酮；

2)2-溴-3，4-二氫-N-羥基-(2H)-萘亞胺制備階段

將α-四氫萘酮、甲醇為1∶25的摩爾比加入干燥反應(yīng)釜中，于攪拌下，溫控-10℃滴加摩爾比為1.3的溴素進(jìn)行溴化反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束加入摩爾比為1.6的硫酸羥胺，緩慢升溫至38℃，加入7重量份水稀釋并保溫反應(yīng)85小時(shí)；離心、洗滌、干燥即得2-溴-3，4-二氫-N-羥基-(2H)-萘亞胺；

3)3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮階段

將5.5重量份加熱熔解的多聚磷酸加入干燥反應(yīng)釜中，于攪拌下，溫控95℃分批加入上述2-溴-3，4-二氫-N-羥基-(2H)-萘亞胺，保溫反應(yīng)5小時(shí)；趁熱將反應(yīng)液滴加至12.5重量份水中進(jìn)行水解，離心、洗滌得到3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮粗品；加入10重量份甲醇和0.1重量份活性炭，加熱脫色、過(guò)濾后濾液降溫至-10℃析晶3小時(shí)，離心、洗滌、干燥即得3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮成品。經(jīng)檢測(cè)，3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮成品的純度高達(dá)99.5％，收率高達(dá)97％。

主要參考資料

[1]金大成, 張威, & 樸鳳玉. (2010). 1,3,4,5-四氫-7-烷氧基-2h-1-苯并氮雜-2-酮的合成及生物活性. 化學(xué)通報(bào)(02), 94-98.

[2] 海莉, 錢(qián)珊, 吳勇, & 劉光明. (2009). 3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮雜-2-酮合成工藝的改進(jìn). 華西藥學(xué)雜志(05), 35-36.

[3] 南云, 黃美云, 張玲玲, & 陳英奇. (2013). 3-氨基-1,3,4,5-四氫-2h-1-苯并氮雜-2-酮的合成. 合成化學(xué)(03), 120-122.