87-92-3/L-酒石酸二丁酯在制備中藥安全注射液方面的應用

背景及概述^[1][2]

由于手性化合物尤其是手性藥物的兩個對映體具有不同的化學性質和生理活性，近年來手性分離受到越來越多的關注。L-酒石酸二丁酯可用于手性化合物的拆分，還可用作硝酸纖維素、酯酸纖維素的增塑劑。特別在硝酸纖維素中與磷酸三甲苯酯混合使用，或在酯酸纖維素中與芐醇混合使用時，能夠生成穩定的耐水涂膜。如果吸入L-酒石酸二丁酯，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

結構

應用^[1,2]

L-酒石酸二丁酯可用作硝酸纖維素、酯酸纖維素的增塑劑。特別在硝酸纖維素中與磷酸三甲苯酯混合使用，或在酯酸纖維素中與芐醇混合使用時，能夠生成穩定的耐水涂膜。此外，還可用于制備一種提高復方丁公藤注射液安全性藥物組合物。復方丁公藤注射液在我國已在臨床廣泛應用多年，臨床療效得到了醫患雙方的好評。

但近年來，中藥注射液臨床應用的不良反應報道日趨嚴重，影響了具有中國醫藥特色的中藥注射液的發展。有研究制備一種提高復方丁公藤注射液安全性的藥物組合物。主要由丁公藤提取物、大黃提取物、地錦草提取物和L-酒石酸二丁酯制成 的供注射用藥物組合物。具體地，L-酒石酸二丁酯的用量為0.005g～5.0g/100ml；L-酒石酸二丁酯的用量優選為0.05g～1.0g/100ml。上述藥物組合物中還包括聚山梨酯80，L-酒石酸二丁酯與聚山梨酯80按不同比例 聯合作助溶劑，L-酒石酸二丁酯與聚山梨酯80的用量比例為0.005g～5.0g/100ml：0.001g ～2.0g/100ml。所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。

制備方法，包括下述步驟：

(1)復方丁公藤注射液原料藥材丁公藤100g、大黃100g、地錦草100g，助溶劑2.0g；

(2)丁公藤、大黃加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，加乙醇過濾濃縮，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.15，藥液備用；

(3)地錦草加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濃縮濾液，放冷，加乙醇使 含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20，加乙醇使含乙醇量為 70％，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15；

(4)與上述所有藥液合并，加2倍量水，充分攪拌，冷藏24小時，濾過，濾液加入助溶 劑和注射用水配制成1000ml溶液，攪勻，上述各濾液的相對密度均為80℃時的相對密度；

(5)用氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至6.5-8.5；

(6)過濾，灌裝，滅菌，即得。

但目前L-酒石酸二丁酯不是一個性能優良的手性選擇劑，很少在手性分離中使用，其原因是由于L-酒石酸二丁酯分子中兩個手性碳原子間的C-C單鍵可自由旋轉，使手性中心有較高的運動自由度。手性基團可通過C-C單鍵的旋轉改變其自由旋轉，使手性中心有較高的運動自由度。手性基團可通過C-C單鍵的旋轉改變其空間取向，以適應樣品分子手性基團的空間結構，所以L-酒石酸二丁酯分子和兩個對映體分子的手性中心之間空間匹配的差別顯著減小。因此有研究開發了L-酒石酸二丁酯一硼酸絡合，手性選擇劑較高，因為C-C單鍵的旋轉被五元環限制，手性中心的空間取向被固定，所以兩個對映體分子和手性選擇劑分子的手性中心之間空間匹配的差別得以凸顯。此外，與電中性的L-酒石酸二丁酯分子相比，L-酒石酸二丁酯一硼酸絡合手性選擇劑帶負電荷，可以和帶正電荷的樣品發生靜電相互作用。

主要參考資料

[1] CN201610968062.0一種提高復方丁公藤注射液安全性藥物組合物的制備方法

[2] 胡少強. 基于酒石酸酯—硼酸絡合手性選擇劑的毛細管電泳手性分離新方法研究[D]. 蘭州大學, 2010.