870281-82-6 / 艾德拉尼的制備方法

背景技術

艾德拉尼(Idelalisib) 是由美國艾科斯公司(Icos Corporation) 原研、吉利德 科學(Gilead Sciences) 開發的一-種磷酸肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3- kinase)抑制劑。該藥于2014年7月經美國FDA批準上市用于治療3種B細胞血癌:和利妥背單抗聯 合治療復發的慢性淋巴細胞白血病(CLL)、作為單藥治療復發性濾泡B細胞非霍奇金淋巴 瘤(FD)和復發性小淋巴細胞淋巴瘤(SLL.) ,商品名為Zydelig。因該藥還不具有標準的中 文譯名，故本申請人在此將其音譯為“艾德拉尼”。

艾德拉尼的制備方法已有研究報道，美國艾科斯公司的PCT專利W02005113554報 道了艾德拉尼及其類似物的合成方法。其方法足先合成喹唑啉酮環,所得中間體再與溴代嘌呤偶聯，制備得到艾德拉尼(I)。

由此看出，上述制備方法作為艾德拉尼的合成方法,首次合成并確認了該化合物。 但該方法也存在一-些工藝上的缺陷或弱點,如6-溴-嘌呤等原料難以獲得,S-2-氨基丁酸 中的氨基需要進行保護和脫保護,二氯亞砜對S-2-氨基丁酸的酰化反應和6-溴-嘌呤的 溴代反應均會產生含氯和溴廢水，從而對環境產生污染。同時，迄今為止對艾德拉尼的工藝 研究還很少,所以,開發工藝簡潔、經濟環保和質量優良的艾德拉尼的制備方法,可大大促 進該原料藥的工業化生產,提高該藥品的經濟和社會效益。

制備方法

于反應瓶中加入R-2-羥基丁酸乙酯(II) (6. 6g, 50mmol)、甲基磺酰氯(6. 3g, 55mmol)和_二氯甲烷100ml,降溫至0℃,攪拌下滴加二乙胺(5. 6g, 55mmol),保持該溫度反 應1小時,升至室溫攪拌8-10小時，TLC檢測反應完成。反應液依次用10%酷酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,誠壓濃縮,所得油狀物用N,N-二甲 基甲酰胺50mL溶解,加入6-氨基-9H-嘌呤(6.8g,50mmol),升溫至120℃,緩慢滴加吡啶 (4. 0g, 50mmol),繼續保持溫度120-130C,攪拌反應2小時，冷卻至空溫,將反應液傾入冰. 水中，并用二氯甲烷萃取3次，合并有機相,無水硫酸鈉干燥,減壓回收溶劑,殘余物用正己 烷和二氯甲烷(1 : 1,V/V)重結晶,真空干燥得淺黃色固體S-2-(N-9H-嘌呤-6-基)氨基 :丁酸乙酯(III)10. 2g,收率82. 0%, EI-MS m/z250 (M+I)。