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KRAS基因突變，是目前世界上最難對付的基因突變。在肺癌中，KRAS突變的患者對TKI藥物療效較差，同時針對KRAS突變位點的靶向藥物研發(fā)難度較大，所以對于KRAS突變患者治療從阻斷下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手，MEK抑制劑是理想的KRAS突變肺癌的治療藥物。曲美替尼是一種MEK1／2抑制劑，主要通過對MEK蛋白的作用，影響MAPK通路，抑制細胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，因此曲美替尼針對具有RAS或RAF突變的癌種也可能有效。美國FDA批準(zhǔn)其用于治療BRAFV600E或V600K基因突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤及與達拉非尼聯(lián)合用于治療BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）！
曲美替尼是一種MEK1/2抑制劑，主要通過對MEK蛋白的作用，影響MAPK通路，抑制細胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，因此曲美替尼針對具有RAS或RAF突變的癌種也可能有效。如非小細胞肺癌、黑色素瘤、甲狀腺癌。
美國藥品名稱：Mekinist
FDA批準(zhǔn)曲美替尼
2017年6月22日：
聯(lián)合達拉非尼用于BRAF V600E突變陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
這是第一個FDA批準(zhǔn)專門用于治療BRAF V600E突變陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者！
2014年1月10：
曲美替尼聯(lián)合達拉非尼治療不能切除或轉(zhuǎn)移的BRAFV600E突變陽性的黑色素瘤患者。
2013年5月29：
治療具有BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者。
BRF113928 (NCT01336634)
2017年6月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)曲美替尼聯(lián)合達拉非尼用于BRAF V600E突變陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。此次獲批是基于2期臨床試驗BRF113928研究數(shù)據(jù)。
實驗設(shè)計：
93名患者接受達拉菲尼（150mg口服，每日兩次）聯(lián)合曲美替尼（2mg口服，每日一次），36例初次接受治療，57例曾接受過化療。
實驗結(jié)果：
經(jīng)過治療，初治患者群總體緩解率達到61%；而曾接受過化療的患者群總體緩解率更是達到了63%，中位緩解持續(xù)時間為12.6個月。
作為威脅人類生命健康的一種常見惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)，每年有約1800萬人被診斷為肺癌，其中80%以上是NSCLC；而在所有NSCLC患者中，又有約1-3%的患者存在BRAF V600 突變。而且，這一類患者群體在以前的主要治療手段只有化療，幾乎沒有其他更好的可選方案！直到dabrafenib與trametinib組合療法的出現(xiàn)，并先后獲得了歐盟委員會與美國FDA的批準(zhǔn)認(rèn)可，堪稱肺癌治療領(lǐng)域的一個重要里程碑！
副作用：
發(fā)熱、腹瀉、惡心、嘔吐、乏力、皮疹、食欲下降、水腫、咳嗽等癥狀，暫無嚴(yán)重副反應(yīng)，安全性可控。
2014年美國FDA批準(zhǔn)MEK抑制劑曲美替尼和BRAF抑制劑達拉菲尼聯(lián)合治療BRAF V600E或V600K突變的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。該批準(zhǔn)是基于一項開放的I/II研究。
實驗設(shè)計：
共納入晚期黑色素瘤患者162例，接受聯(lián)合曲美替尼和達拉菲尼治療。
研究結(jié)果：
與達拉菲尼單藥治療相比，曲美替尼和達拉菲尼聯(lián)合治療能有效提高總體反應(yīng)率（ORR）。76%的病人腫瘤縮小或者消失平均時間為10.5個月。研究人員發(fā)現(xiàn)，相比之下，使用達拉菲尼單獨治療的病人，54%的病人腫瘤縮小或者消失平均時間為5.6個月。
副作用：
發(fā)燒，發(fā)冷，疲勞，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，手腳腫脹，咳嗽，頭痛，關(guān)節(jié)痛，盜汗，食欲下降，便秘和肌肉痛。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括出血，血栓，心力衰竭，皮膚和眼睛問題及腎損害。
FDA強調(diào)：應(yīng)該告誡育齡婦女曲美替尼和達拉菲尼會導(dǎo)致嬰兒出生缺陷，以及應(yīng)該告知使用曲美替尼和達拉菲尼治療可能導(dǎo)致不育。
FDA于2013年5月批準(zhǔn)曲美替尼(trametinib)(MEKINIST，葛蘭素史克)治療伴有BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
實驗設(shè)計：
入組322例接受過≤1種化療方案的患者的多中心、國際化、開放性、隨機雙盲研究
研究結(jié)果：
Trametinib組相較于化療組PFS分別為4.8個月：1.5個月（P<0.0001），客觀有效率為22%：8%。推薦劑量為：Trametinib 2mg po qd(餐前1小時或餐后2小時) 直到病情進展或毒副反應(yīng)無法耐受。常見副反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、淋巴水腫。Mekinist(trametinib)為首個MEK抑制劑，作為一種單藥口服片劑，適用于攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術(shù)不可切除性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者的治療。
副作用：
皮疹，腹瀉和淋巴水腫。
發(fā)生在服用trametinib的患者中的嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)包括心肌病，視網(wǎng)膜色素上皮脫離，視網(wǎng)膜靜脈阻塞，間質(zhì)性肺病和嚴(yán)重的皮膚毒性。
開始用MEKINIST治療前確認(rèn)在腫瘤樣品中存在BRAF V600E和V600K突變。
MEKINIST的推薦劑量方案是2mg口服每天1次作為單藥和與dabrafenib 150 mg聯(lián)用口服每天2次。餐前至少1小時和餐后至少2小時服用MEKINIST。
新原發(fā)惡性病，皮膚和非皮膚：當(dāng)MEKINIST被使用與dabrafenib聯(lián)用可能發(fā)生。治療開始前和用治療，和聯(lián)合治療終止后監(jiān)視患者新惡性病。
出血：接受MEKINIST與dabrafenib聯(lián)用患者可能發(fā)生重大出血事件。監(jiān)視出血體征和癥狀。
靜脈血栓栓塞：接受MEKINIST與dabrafenib聯(lián)用患者可能發(fā)生深靜脈血栓形成和肺栓塞。
心肌病：治療前，治療后1個月，其后然后每2至3個月評估LVEF。
眼毒性：對任何視力障礙進行眼科評價。 對視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)，永久終止MEKINIST
間質(zhì)性肺疾病(ILD)：對新和進展性不能解釋的肺癥狀不給MEKINIST。對治療-相關(guān)ILD和肺炎永久終止MEKINIST。
嚴(yán)重發(fā)熱反應(yīng)：當(dāng)MEKINIST被使用與dabrafenib聯(lián)用時可能發(fā)生。
嚴(yán)重皮膚毒性：監(jiān)視皮膚毒性和繼發(fā)感染。對不可耐受的2級，和3和4級皮疹盡管中斷MEKINIST 3周內(nèi)不改善終止用藥。
高血糖：在預(yù)先存在糖尿病和高血糖患者監(jiān)視血清糖水平。
胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害. 忠告有生殖潛能女性對胎兒風(fēng)險。
MEKINIST作為單藥常見不良反應(yīng)(≥20%)包括皮疹，腹瀉，和淋巴水腫.
曲美替尼與dabrafenib聯(lián)用最常見不良反應(yīng)(≥20%)包括發(fā)熱，畏寒，疲乏，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，外周性水腫，咳嗽，頭痛，關(guān)節(jié)痛，夜汗，食欲減低，便秘，和肌痛。
MEK該屬科學(xué)家們較早發(fā)現(xiàn)并有著充分研究的靶點之一。MEK（有絲分裂原激活蛋白激酶）可分為MEK1和MEK2，是RAS-RAF-MEK-ERK通路中重要的信號分子，在細胞增殖、細胞凋亡、細胞分化、腫瘤發(fā)生等方面發(fā)揮重要作用。
目前已有多個作用于MEK的靶向藥進入臨床試驗，例如口服MEK抑制劑CI-1040用于晚期結(jié)腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌或胰腺癌患者的多個 II 期臨床試驗研究均已有報道。AZD6244（也就是我們認(rèn)識的司美替尼）能抑制攜帶Q56P和K57N突變的腫瘤細胞增殖。
由此可見，很多種癌的發(fā)展都與MEK有關(guān)，抑制MEK便成了控制很多種癌的手段之一。到目前為止，除了包含MEK靶點的多靶點的多吉美和索坦外，還有專門單一抑制MEK的，就是Trametinib（曲美替尼/Mekinist）和Selumetinib（AZD6244/司美替尼）；還有前面提到的CI-1040。
當(dāng)然，要使用MEK抑制劑，前提就是必須檢測到MEK基因的存在。