871700-17-3曲美替尼的作用機(jī)制

曲美替尼（Trametinib）是由美國葛蘭素史克（GSK）研發(fā)的一種治療黑色素瘤新藥，屬M(fèi)EK抑制劑，2013年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名：MEKINIST，MEKINIST作為一種單藥口服片劑，適用于攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術(shù)不可切除性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者的治療。

2014年美國FDA批準(zhǔn)MEK抑制劑曲美替尼和BRAF抑制劑達(dá)拉菲尼聯(lián)合治療BRAF V600E或V600K突變的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

該批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)開放的I/II研究，結(jié)果顯示：與達(dá)拉菲尼單藥治療相比，曲美替尼和達(dá)拉菲尼聯(lián)合治療能有效提高總體反應(yīng)率（ORR）。在2013年5月，這兩個(gè)藥物分別作為單藥被批準(zhǔn)使用，而現(xiàn)在這是首個(gè)批準(zhǔn)用于黑色素瘤的聯(lián)合治療。

應(yīng)用研究

據(jù)介紹，50%患者在接受單藥BRAF或MEK抑制劑初始治療月6-7個(gè)月后會產(chǎn)生耐藥，因此，為解決這樣的問題，需要對MAPK通路更為全面的抑制劑，曲美替尼和達(dá)拉菲尼是首個(gè)批準(zhǔn)用于聯(lián)合治療黑色素瘤的藥品，為治療該病提供了合理的可能性。

在這項(xiàng)臨床研究中，共納入晚期黑色素瘤患者162例，接受聯(lián)合曲美替尼和達(dá)拉菲尼治療的病人，76%的病人腫瘤縮小或者消失平均時(shí)間為10.5個(gè)月。研究人員發(fā)現(xiàn)，相比之下，使用達(dá)拉菲尼單獨(dú)治療的病人，54%的病人腫瘤縮小或者消失平均時(shí)間為5.6個(gè)月。

該臨床試驗(yàn)確定了聯(lián)合曲美替尼和達(dá)拉菲尼治療黑色素瘤是否能延長病人的生存期。

研究顯示，接受曲美替尼和達(dá)拉菲尼聯(lián)合治療的病人常見不良反應(yīng)包括：發(fā)燒，發(fā)冷，疲勞，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，手腳腫脹，咳嗽，頭痛，關(guān)節(jié)痛，盜汗，食欲下降，便秘和肌肉痛。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括出血，血栓，心力衰竭，皮膚和眼睛問題及腎損害。

FDA強(qiáng)調(diào)：應(yīng)該告誡育齡婦女曲美替尼和達(dá)拉菲尼會導(dǎo)致嬰兒出生缺陷，以及應(yīng)該告知使用曲美替尼和達(dá)拉菲尼治療可能導(dǎo)致不育。

作用機(jī)制

曲美替尼（Trametinib）是絲裂原活化的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1(MEK1)和MEK2激活和MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制劑。MEK蛋白質(zhì)是細(xì)胞外信號相關(guān)激酶(ERK)通路的上游調(diào)節(jié)器，它促進(jìn)細(xì)胞增殖。BRAF V600E突變導(dǎo)致BRAF通路的組成性激活，其中包括MEK1和MEK2。Trametinib在體外和體外抑制BRAF V600突變-陽性黑色素瘤細(xì)胞生長。

曲美替尼（Trametinib）和達(dá)拉菲尼（dabrafenib）靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中兩個(gè)不同的酪氨酸激酶。

Trametinib和dabrafenib的聯(lián)合使用與任一藥物單獨(dú)使用比較導(dǎo)致BRAF V600突變-陽性黑色素瘤細(xì)胞株在體外更大抑制作用和在BRAF V600突變陽性黑色素瘤異種移植物腫瘤生長延長的抑制作用。

適應(yīng)癥和用途

曲美替尼（MEKINIST）是一種激酶抑制劑適用作為單藥和與dabrafenib聯(lián)用為通過一種FDA-批準(zhǔn)的檢驗(yàn)檢出有BRAF V600E和V600K突變的不可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者的治療。聯(lián)合的使用是根據(jù)持久反應(yīng)率的顯示。尚未證實(shí)對MEKINIST與dabrafenib聯(lián)用疾病相關(guān)的癥狀和總體生存的改善。

使用的限制：MEKINIST作為單藥不適用為曾接受既往BRAF-抑制劑治療患者的治療。

警告和注意事項(xiàng)

（1）新原發(fā)惡性病，皮膚和非皮膚：當(dāng)MEKINIST被使用與dabrafenib聯(lián)用可能發(fā)生。治療開始前和用治療，和聯(lián)合治療終止后監(jiān)視患者新惡性病。
（2）出血：接受MEKINIST與dabrafenib聯(lián)用患者可能發(fā)生重大出血事件。監(jiān)視出血體征和癥狀。
（3）靜脈血栓栓塞：接受MEKINIST與dabrafenib聯(lián)用患者可能發(fā)生深靜脈血栓形成和肺栓塞。
（4）心肌病：治療前，治療后1個(gè)月，其后然后每2至3個(gè)月評估LVEF。
（5）眼毒性：對任何視力障礙進(jìn)行眼科評價(jià)。 對視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)，永久終止MEKINIST
（6）間質(zhì)性肺疾病(ILD)：對新和進(jìn)展性不能解釋的肺癥狀不給MEKINIST。對治療-相關(guān)ILD和肺炎永久終止MEKINIST。
（7）嚴(yán)重發(fā)熱反應(yīng)：當(dāng)MEKINIST被使用與dabrafenib聯(lián)用時(shí)可能發(fā)生。
（8）嚴(yán)重皮膚毒性：監(jiān)視皮膚毒性和繼發(fā)感染。對不可耐受的2級，和3和4級皮疹盡管中斷MEKINIST 3周內(nèi)不改善終止用藥。
（9）高血糖：在預(yù)先存在糖尿病和高血糖患者監(jiān)視血清糖水平。
（10）胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害. 忠告有生殖潛能女性對胎兒風(fēng)險(xiǎn)。