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879085-55-9 / 維莫德吉的作用機(jī)制

背景及概述[1]

2013年7月16日,歐盟委員會(huì)(EC)已授予維莫德吉(vismodegib)有條件批準(zhǔn),用于不適宜手術(shù)或放療治療的有癥狀轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌(BCC)或局部晚期BCC成人患者的治療。該項(xiàng)批準(zhǔn),使維莫德吉成為歐盟首個(gè)獲批用于這一嚴(yán)重危機(jī)生命的皮膚癌的藥物。有條件批準(zhǔn)授予具有積極效益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的產(chǎn)品,以滿(mǎn)足一種嚴(yán)重未獲滿(mǎn)足的醫(yī)療需求,將帶來(lái)重大的公共衛(wèi)生利益。根據(jù)有條件批準(zhǔn)的規(guī)定,羅氏將提供目前正在開(kāi)展的全球安全性研究中有關(guān)維莫德吉治療晚期BCC的額外數(shù)據(jù)。2012年1月,F(xiàn)DA通過(guò)優(yōu)先審查程序批準(zhǔn)了維莫德吉,成為美國(guó)首個(gè)獲批用于晚期BCC治療的藥物,專(zhuān)門(mén)用于不能開(kāi)刀或化療的局部晚期基底細(xì)胞癌或癌變已擴(kuò)散至身體其他器官的BCC患者的治療。自2012年10月,維莫德吉已獲瑞士、澳大利亞、以色列、韓國(guó)、墨西哥、厄瓜多爾批準(zhǔn)。目前,羅氏正積極與多國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作,確保維莫德吉能盡快上市。基底細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的皮膚癌之一,它源于皮膚表層,患者不會(huì)感到疼痛。對(duì)于經(jīng)常暴露在陽(yáng)光下或是紫外線(xiàn)照射的皮膚病發(fā)的幾率最大。

作用機(jī)制[2]

研宄顯示,維莫德吉靶向于SMO蛋白,抑制Gli的活化,從而抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。臨床一期實(shí)驗(yàn)使用正常皮膚和毛囊的樣品測(cè)定Gli表達(dá)水平,將其結(jié)果作為藥物藥效的替代指標(biāo)。73.5%的病人皮膚活體組織測(cè)定結(jié)果和30%的病人毛囊樣品測(cè)定結(jié)果顯示大于2倍Gli表達(dá)水平下調(diào)。臨床前模型中,維莫德吉抑制腫瘤生長(zhǎng)的程度與Hh通路異常激活的方式相關(guān)。基底細(xì)胞癌和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤中,Hh通路異常激活來(lái)源于染色體9q上的Ptch1功能缺失性突變。維莫德吉對(duì)于此類(lèi)異常激活導(dǎo)致的腫瘤具有抑制作用。但是,其他類(lèi)型的腫瘤,比如胰腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌,來(lái)源于配體依賴(lài)的Hh通路異常激活。小鼠模型中顯示,維莫德吉可推遲腫瘤生長(zhǎng),但是不能抑制腫瘤生長(zhǎng),雖然測(cè)定結(jié)果顯示出通路中GlilmRNA水平下調(diào)。

藥代動(dòng)力學(xué)研究[2]

維莫德吉為高滲透度低溶解度化合物,溶解度具有pH依賴(lài)性,pH7時(shí)溶解度為0.1g/mL,pH1時(shí)溶解度為0.99mg/mL。單次給藥絕對(duì)生物利用度為31.8%,吸收超過(guò)24h。由于飽和吸收,多次給藥絕對(duì)生物利用度下降為7.36%。維莫德吉的表觀分布容積范圍為16.4-26.6L。人體中,血漿蛋白結(jié)合率為99%,且為非濃度依賴(lài)性。一期臨床實(shí)驗(yàn)中,實(shí)體瘤病患每天口服分別給藥3個(gè)劑量:150,270和540mg。所有給藥劑量中,最大血藥濃度在單次給藥2天內(nèi)達(dá)到,經(jīng)過(guò)6天的清除期后血藥濃度會(huì)有少許下降。給藥劑量150ng/d組,最大血藥濃度相對(duì)偏低(3.58nmol/L),給藥劑量270mg/d和540mg/d,達(dá)到的最大血藥濃度相近(6.34nmol/和6.81nmol/L)。雖然單次給藥半衰期較長(zhǎng),每日一次給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需要7至14天。維莫德吉表現(xiàn)出較高代謝穩(wěn)定性,人體血漿中原型藥量達(dá)到98%以上。少量藥物代謝通路包括氧化、葡萄苷酸化和吡啶環(huán)裂解。維莫德吉及其代謝物主要通過(guò)肝臟途徑消除。體外研宄結(jié)果表明,氧化酶CYP3A4/5和CYP2C9可能參與氧化作用中,維莫德吉對(duì)CYP2C8/9和CYP2C19具有中等程度的抑制。此外,體外結(jié)果表明維莫德吉是外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白的底物。維莫德吉的排泄主要通過(guò)糞便(82.2%)和尿(4.4%)。單劑量給藥,消除半衰期為12天;每日持續(xù)給藥,消除半衰期為4天。

不良反應(yīng)[2]

大多數(shù)病患產(chǎn)生的不良反應(yīng)為輕度至中度。所有不良反應(yīng)中最常見(jiàn)的包括肌肉痙攣、脫發(fā)、味覺(jué)障礙、體重下降。常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肌肉痙攣、疲勞食欲不振、體重下降、血栓栓塞、肺炎和心力衰竭。I期臨床實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)8例重低鈉血癥,但是后續(xù)研究中沒(méi)有報(bào)道。雖然絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度或者中度,但是很多病患因?yàn)椴荒苋淌懿涣挤磻?yīng)終止治療。其中,臨床研究中,至少有40%的病患出現(xiàn)味覺(jué)障礙,這證明Hh通路可能參與多種正常功能的實(shí)現(xiàn)。

劑型[2]

膠囊。

規(guī)格[2]

150mg。

臨床應(yīng)用[2]

用于治療反復(fù)發(fā)作局部晚期基底細(xì)胞癌或者無(wú)法用手術(shù)治療或放射治療的轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌。

制備[3]

一種維莫德吉的制備方法:

維莫德吉的作用機(jī)制

步驟1)2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制備:向500mL四口燒瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g),二氯甲烷200g,催化劑三正丁胺2g,2-氯丙烯醛0.11mol(9.96g),30℃反應(yīng)4h,將反應(yīng)液降至25℃,滴加至盛有85g10%氨水的500mL四口燒瓶中,維持反應(yīng)溫度在25-30℃,滴畢,保溫3h。將反應(yīng)液倒入分液漏斗中靜置分層,有機(jī)相加入水洗滌3次,每次用水20mL,合并洗滌后的有機(jī)相,減壓回收二氯甲烷,得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶19.42g,HPLC純度98.52%,收率81.5%。

步驟2)2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制備:向500mL高壓反應(yīng)釜中投入2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶0.1mol(23.46g),異丙醇150g,5%鈀碳0.22g。氮?dú)庵脫Q3次后,充氫氣壓力至0.5MPa,加熱升溫至80℃,保溫反應(yīng)2h,加氫反應(yīng)結(jié)束后,降至室溫,分離出鈀碳,回收異丙醇至干,得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.81g,HPLC純度98.35%,收率95.2%。

產(chǎn)品表征數(shù)據(jù):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.70(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.69(d,1H),7.29-7.33(m,1H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),6.96(d,J=2.9Hz,1H),6.69(dd,J=8.5Hz,2.8Hz,1H),3.46(bs,2H)。

步驟3)維莫德吉(Ⅰ)的制備:向500mL四口燒瓶中加入二氯甲烷150g,2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶20.50g,無(wú)水碳酸鈉11g,保持溫度在15-20℃下,滴加含2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯25.32g的二氯甲烷溶液100g,滴畢,保溫反應(yīng)1h。酰化反應(yīng)完成后,加入冰水50g,攪拌30min,分層,有機(jī)相水洗3次,取有機(jī)相,減壓回收溶劑至干,加入90%乙醇60g進(jìn)行重結(jié)晶,得維莫德吉38.79g,HPLC純度99.96%,收率91.5%。

產(chǎn)品表征數(shù)據(jù):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.51(bs,1H),8.41(d,J=4.7Hz,1H),8.02(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.68-7.76(m,4H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.23-7.24(m,1H),3.01(s,3H)。

主要參考資料

[1] 氏新藥維莫德吉用于治療轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌(BCC)

[2] 維莫德吉的合成工藝研究

[3] CN201710395553.5一種維莫德吉的制備方法

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