88416-50-6 / 氯屈膦酸二鈉(四水合物)的藥理作用

背景及概述^[1]

氯屈膦酸二鈉是一種有機化合物，其由荷蘭Leiras藥廠開發，1986年上市，主要抑制骨的再吸收，防止羥磷灰石溶解，抑制破骨細胞的活性。氯屈膦酸二鈉(四水合物)治療骨轉移癌及止痛，對乳腺癌骨轉移的止痛效果最佳，有效率達90%。

藥理作用^[2]

本品為雙磷酸鹽類的鈣調節劑。防止骨質溶解和直接抑制破骨細胞活性，抑制骨的吸收。還可抑制各種中介物，如抑制酸的產生、前列腺素的合成及溶酶體的釋放，間接降低破骨細胞活性。故本品能減少骨破壞。口服從胃腸道吸收很少，生物利用度僅為1%～2%。口服或靜脈給藥后在血液中很快消除，消除率為1.4ml/min，血漿半衰期約2小時。血漿蛋白結合率僅5%～7%。主要分布于骨組織，消除緩慢，其次為腎、肺、皮膚和小腸中，消除迅速。本品給藥后48小時約有70%原形藥從尿中排泄，5%從糞便中排出。

臨床研究^[1]

有研究探討氯屈膦酸二鈉，商品名固令)聯合化療治療多發性骨髓瘤的溶骨性病變的療效。方法是治療組20例予氯屈膦酸二鈉2400mg/日口服，同時予MP或M2方案化療；對照組予MP或M2方案化療。骨痛的緩解和血鈣的下降作為評價指標。結果治療組和對照組用藥前均有骨痛，治療后，治療組完全緩解7例，部分緩解9例，有效率80%；對照組完全緩解2例，部分緩解6例，有效率44.4%，治療組有效率高于對照組(P=0.023)。治療組血鈣升高7例，治療后均降至正常范圍，下降率為100%；對照組血鈣升高5例，治療后僅2例降至正常范圍，下降率為40%。毒副作用方面，兩組病人在用藥過程中均未見有嚴重不良反應，病人耐受性良好。結論氯屈膦酸二鈉是一種治療多發性骨髓瘤伴骨痛和高鈣血癥的有效藥物。

主要用途^[2]

用于：①癌癥骨轉移病人，口服2.4g/d，分2～3次用。對血清鈣水平正常的病人，可減為1.6g/d。若伴有高鈣血癥，可增至3.2g/d，分次用。在進餐前1小時空腹用。②早期或未發生骨痛的各類型骨質疏松癥病人，口服0.4g/d，連用3個月為一療程，必要時可重復療程。③嚴重或已有骨痛的骨質疏松癥病人，口服1.6g/d，分2次用或遵醫囑。本品也可靜滴，取注射液0.3g，加入500mlNS或5%GS，于3～4小時滴完。連用3～5天，一般不超過7天。

制備^[1]

氯屈膦酸二鈉（四水合物）d的制備分為以下幾步：

1）甲烷二膦酸四異丙酯(Ⅱ)的制備

62.5g亞膦酸三異丙酯和17.4g二溴甲烷在攪拌下加熱回流10h，蒸凈未反應物，得油狀物Ⅱ33.0g。2二氯甲烷二膦酸四異丙酯(Ⅲ)的制備上步制得的Ⅱ在劇烈攪拌下加入5%次氯酸鈉溶液350g，反應2h，然后用氯仿萃取三次，合并氯仿液，減壓蒸除大部分氯仿，冷卻析出白色固體Ⅲ，抽濾得29.7g，收率為75.6%(以CH2Br2計)，mp：48～50℃(文獻[4]mp：49.5～51℃)。

2）二氯甲烷二膦酸(Ⅳ)的制備

78.6gⅢ加入到180ml1，1，2，2-四氯乙烷中，1gⅣ(由Ⅲ直接加熱到200℃制得，該方法收率很低)被加入，然后加熱回流，回流過程中不斷有氣體放出，直到無氣體放出為止，一般需9h，減壓蒸除1，1，2，2-四氯乙烷，得油狀物Ⅳ56.8g。該油狀物溶于異丙醚/氯仿(1∶1，V/V)中重結晶，可得白色固體Ⅳ45.6g，收率為93%，mp：248～250℃(文獻mp：249～251℃)。

3）氯屈膦酸二鈉（四水合物）(Ⅰ)的制備

49gⅣ加入到150ml水中，用40%氫氧化鈉水溶液中和至pH4.5，向該溶液中加入適量乙醇，析出大量白色固體Ⅰ，抽濾干燥后得61.9g，收率為85.7%，采用堿水解測定氯法測得純度>99%。元素分析CH2Cl2Na2O6P2·4H2O(C，H兩元素用PE-2400型元素分析儀測定，Cl，P兩元素用滴定法測定)，實測值(%)：C3.34，H2.79，Cl19.56，P17.21；理論值(%)：C3.33，H2.79，Cl19.65，P17.16。IR(KBr，cm-1)：3477，3091，1641，1245，1185，1107，1066，914，761，650。MS：313。31PNMR(D2O)δ(ppm)：9.325(singlet)。

主要參考資料

[1] 氯屈膦酸二鈉合成工藝改進

[2] 臨床用藥速查手冊

[3] 氯屈膦酸二鈉聯合化療治療多發性骨髓瘤的溶骨性病變的療效觀察