88426-33-9/布帕伐醌的應用及制備

背景及概述^[1][2]

布帕伐醌英文名為Buparvaquone，化學名為2-[(4-叔丁基環己基)甲基]-3-羥基-1，4-萘二酮。醌類化合物是一種含有兩個雙鍵的六碳原子環狀二酮結構的芳香族有機化合物，廣泛的存在于自然界中，許多重要中藥的主要有效成分就含有醌類化合物，許多醌類化合物具有抗菌、抗病毒或抗腫瘤活性。

應用^[2]

布帕伐醌是一種治療牛泰勒焦蟲病的藥物，牛泰勒焦蟲病是一種對牛危害嚴重的血液原蟲病。該病病原體經蜱傳給牛體后，在巨噬細胞、淋巴細胞、紅細胞內寄生，引起以高熱、貧血、消瘦和體表淋巴結腫脹為主要特征的臨床癥狀。該病流行有明顯的季節性，發病季節為5～8月份；以6月齡到2歲的牛易感，從5月份開始，6～7月份達到高峰，8月份逐漸平息，死亡率6%～60%。患過該病的幼牛帶蟲免疫可達2.5～6年，環境變劣時可再次發病。布帕伐醌于1991年在非洲、中東及遠東的一部分國家上市，是目前治療牛泰勒焦蟲病最有效的藥物，其治療劑量為2.5毫克/公斤，治愈率大約在90%～98%之間。

制備^[2]

一種布帕伐醌的制備方法，步驟如下：

（1）對叔丁基環己基乙酸2-巰基吡啶氧化物酯的合成

將對叔丁基環己基乙酸60g(0.3mol)加入到1000mL四口瓶中，加入400mL二氯甲烷，攪拌溶解，然后將反應體系用冰水浴冷卻，在10～15℃下向上述溶液中滴加二氯亞砜65mL(0.9mol)，滴加完畢后，撤除冰水浴，加熱上述反應溶液至回流，回流狀態下反應4小時，溶液呈黃褐色，停止加熱，反應體系在常壓下加熱濃縮，濃縮完畢后，得黃褐色固體，再向反應瓶中加入100mL二氯甲烷進一步濃縮，移除殘留的二氯亞砜，移除完畢后，室溫條件下向殘留固體的反應瓶中加入600mL二氯甲烷，攪拌溶解，溶液用冰水浴冷卻，分批少量加入2-巰基吡啶氧化物鈉鹽，再加入三乙胺41.5mL(0.3mol)，室溫攪拌3小時后，用200mL×3的水萃洗有機相，移除生成的無機鹽及過量的2-巰基吡啶氧化物鈉鹽，二氯甲烷相濃縮得87.1g固體，即為對叔丁基環己基乙酸2-巰基吡啶氧化物酯粗品(收率：94.4%，HPLC純度：96%)。

（2）2-[(4-叔丁基環己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1，4-萘二酮

室溫條件下，將1，4-萘醌15.8g（0.1mol），對叔丁基環己基乙酸2-巰基吡啶氧化物酯，甲苯350mL，依次加入到1000mL四口瓶中，加熱反應體系至回流，回流狀態下反應6小時，反應完畢后反應體系減壓濃縮，濃縮完畢后得一固體，向該剩余固體中加入乙醇550mL，在45～55℃加熱3小時，然后冷卻反應液至室溫，形成固液混合物，將生成的固體過濾，濾餅用冷乙醇50mL×2洗滌，濾餅真空干燥得2-[(4-叔丁基環己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1，4-萘二酮粗品21.9克（收率：52.3%，HPLC純度96.1%）。

（3）布帕伐醌的合成

將2-[(4-叔丁基環己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1，4-萘二酮15g(0.036mol)置于250mL四口反應瓶中，室溫下向上述體系中依次加入甲醇35mL、三水合磷酸鉀31.95g(0.12mol)、水82mL，然后加熱反應體系至50～55℃，在該溫度下反應2小時，反應完畢后冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液用正戊烷萃洗，然后分液，水相用濃鹽酸酸化至PH=4～5，有大量固體產生，生成的固體過濾，濾餅用水洗滌，然后40℃下干燥得布帕伐醌粗品9.4g(收率80%，HPLC純度92%)。

主要參考資料

[1] CN201610231324.5布帕伐醌注射液及其制備方法

[2] CN201510704568.6一種布帕伐醌的制備方法