884494-36-4/2-氯-3-溴-5-氟吡啶的應用舉例

背景及概述^[1-2]

2-氯-3-溴-5-氟吡啶是一種醫(yī)藥中間體，如可用于制備叔丁基2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)-四氫吡咯-1-甲酸酯，進而用于制備咪唑并[1,2-b]噠嗪大環(huán)類激酶抑制劑；2-氯-3-溴-5-氟吡啶還可用于制備2-氯-5-氟吡啶-3-基硼酸，進而用于制備用于治療患者的醫(yī)學障礙的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物。

應用^[1-2]

應用一、

2-氯-3-溴-5-氟吡啶用于制備叔丁基2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)-四氫吡咯-1-甲酸酯的方法如下：

氮氣保護下，將1-叔丁氧羰基-吡咯烷(9.42g,55.0mmol)溶于無水THF(120mL)中。在-40℃下加仲丁基鋰四氫呋喃溶液(55.0mL,1.0M,55.0mmol)，滴完后于-40℃下反應10分鐘，然后滴加含有1mol/L氯化鋅的THF溶液(33.0mL,33.0mmol)，滴完后升至室溫后繼續(xù)攪拌30分鐘。氮氣保護下加入2-氯-3-溴-5-氟吡啶(10.5g,50.0mmol)、醋酸鈀(560mg,2.50mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸鹽(910mg,3.10mmol)，室溫攪拌16小時后用乙酸乙酯和水萃取，再將水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。柱層析(直接用石油醚/乙酸乙酯＝10/1進行洗脫，再將含有產物是洗脫液減壓蒸餾除去溶劑)，純化得叔丁基2-(2-氯5-氟吡啶-3-基)-四氫吡咯-1-羧酸(3.80g,12.6mmol,產率25％)。對制得的化合物進行表征：MS(ESI)m/z＝301(M+1)⁺

應用二、

2-氯-3-溴-5-氟吡啶用于制備2-氯-5-氟吡啶-3-基硼酸的方法如下：

在-78℃向n-BuLi/THF(1.45mL,2.5mol/L)于THF(5mL)的溶液中滴加3-溴-2-氯-5-氟吡啶(630mg,3.0mmol)于THF(5mL)的溶液。反應混合物在-78℃攪拌另外30分鐘,然后加入B(OiPr)₃(677mg,3.6mmol)于THF(2mL)?；旌衔镌?78℃攪拌另外2h，和5％NaOH水溶液(10mL)淬滅?；旌衔镉孟♂孒Cl水溶液酸化到pH 1～2，且用EA(60mL x 3)淬滅。將合并的有機相經無水MgSO₄干燥并過濾。濾液在真空下濃縮得到2-氯-5-氟吡啶-3-基硼酸(1.5g,粗)，作為灰色的油狀物，其不需要進一步純化用于下一步驟。LC-MS m/z:176.1[M+H]⁺。t＝0.64min。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201811574262.3 一種咪唑并[1,2-b]噠嗪大環(huán)類激酶抑制劑

[2] [中國發(fā)明] CN201780034861.3 吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物以及它們在治療醫(yī)學病癥中的用途