884494-37-5 / 2-溴-3-氟-4-甲基吡啶的制備

背景及概述^[1]

2-溴-3-氟-4-甲基吡啶是一種含氟吡啶類化合物。吡啶衍生物是一類重要的醫(yī)藥中間體，可作為甾族化合物、磺胺類、抗阻胺類及螺環(huán)酰胺類等藥物的合成原料。含氟吡啶類化合物，是一種重要的吡啶衍生物，在有機(jī)合成及藥物中間體合成應(yīng)用中相當(dāng)廣泛。由于氟原子和氫原子的原子半徑相當(dāng)接近，所以當(dāng)分子中的氫原子被氟原子取代后，并不會引起該分子立體構(gòu)型的顯著變化。但是由于氟原子具有很強(qiáng)的吸電子能力，往往會使原來分子的電子性質(zhì)發(fā)生很大的變化，從而使含氟吡啶具有良好的穩(wěn)定性和大的介電各向異性，因此近年來含氟吡啶類化合物在醫(yī)藥尤其是合成抗癌藥物和治療心腦血管疾病藥物都有非常重要的作用。

制備^[1]

第一步：將2?羥基?3?硝基?4?甲基吡啶，即化合物E1(22.8g，0.148mol，1.0eq)加入到120mL乙腈，并向此混合物中緩慢加入三溴氧磷(84.1g，0.296mol，2.0eq)，加完后將反應(yīng)溫度升至110℃～130℃，并持續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻并緩慢加入到冰水混合物中進(jìn)行猝滅，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性，并用二氯甲烷萃取(150mL*3)，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到2?溴?3?硝基?4?甲基吡啶，即化合物E2粗品29.3g，收率為91.6％

第二步：將粗品E2(29.3g，0.136mol)加入到150毫升甲醇中，向其中加入15g雷尼鎳，并在常溫條件，氫氣壓力下(壓力為40Psi)反應(yīng)5小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，旋干得到化合物粗品，粗品用乙酸乙酯/石油醚體系重結(jié)晶得到2?羥基?3?氨基?4?甲基吡啶，即化合物E3(23.3g，0.125mol，92.1％)

第三步：將化合物E3(23.3g，0.125mol)溶于無水氟化氫(70mL)，反應(yīng)容器為聚四氟乙烯悶罐。將亞硝酸鈉(11.0克，0.160mol)在?78℃條件下加入到此混合溶液中。加完后，將反應(yīng)液在?5℃～5℃條件下攪拌30分鐘，再將反應(yīng)溫度升至30℃～70℃并反應(yīng)30分鐘～1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，并用冰水混合物淬滅，再用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性。用二氯甲烷萃取(100mL*3)并合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，旋干，用乙酸乙酯/石油醚體系重結(jié)晶得到淡黃色固體：2?溴?3?氟?4?甲基吡啶(20.6g，0.109mol，收率87.3％)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201210409184.8含氟吡啶類化合物的制備方法