885280-38-6/N-BOC-3-環(huán)己酮胺的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

N-BOC-3-環(huán)己酮胺是一種有機(jī)中間體，可由2-環(huán)己烯-1-酮和氨基甲酸叔丁酯一步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備BTK抑制劑。

制備^[1]

將2-環(huán)己烯-1-酮（14毫升，150毫摩爾）和氨基甲酸叔丁酯（17克，145.11毫摩爾）在DCM（30毫升）中的溶液用五水合硝酸鉍（14克，28.8毫摩爾）室溫下攪拌21小時(shí)。進(jìn)一步用DCM稀釋?zhuān)胔yflo過(guò)濾，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌濾液，用Na2SO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到22.1g粗產(chǎn)物。硅膠色譜法（EtOAc/環(huán)己醇3:7），隨后從相同的溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶，得到N-BOC-3-環(huán)己酮胺（14.43g，47%）。

應(yīng)用^[2]

N-BOC-3-環(huán)己酮胺可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的BTK抑制劑。

除了T細(xì)胞和漿細(xì)胞外，BTK表達(dá)在幾乎所有造血細(xì)胞上，尤其在B淋巴細(xì)胞發(fā)生，分化，信號(hào)和生存中發(fā)揮必不可少的作用。B細(xì)胞是通過(guò)B細(xì)胞受體(BCR)被活化的，而B(niǎo)TK在BCR信號(hào)通路中起到了決定性的作用。B細(xì)胞上的BCR被活化后，會(huì)引起B(yǎng)TK的激活，然后導(dǎo)致下游的磷脂酶C(PLC)濃度增加，并激活I(lǐng)P3和DAG信號(hào)通路。這一信號(hào)通路可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖、粘附和存活。BTK基因突變會(huì)導(dǎo)致一種罕見(jiàn)的遺傳性B細(xì)胞特異性免疫缺陷疾病，被稱(chēng)為X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(X-Iinked agammaglobulinemia，XLA)。在這種疾病中，BTK的功能被抑制，從而導(dǎo)致了B細(xì)胞的產(chǎn)生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，體內(nèi)基本沒(méi)有B細(xì)胞，循環(huán)抗體也很少，容易出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的感染。這有力證明了BTK在B細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化中起著極其重要的作用。

小分子BTK抑制劑能與BTK結(jié)合，抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活。這能阻斷BCR通路的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制B淋巴瘤細(xì)胞的增殖，破壞瘤細(xì)胞的粘附，從而促進(jìn)瘤細(xì)胞的凋亡。并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這使BTK在B細(xì)胞有關(guān)的癌癥中成為引人注目的藥物靶點(diǎn)，尤其是對(duì)于B細(xì)胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、和抗復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)等。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201280057883.9酰胺類(lèi)化合物、組合物及其應(yīng)用

[2] PCT Int. Appl., 2021066958, 08 Apr 2021