89778-27-8 / 枸櫞酸托瑞米芬的藥理作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

乳腺增生癥臨床近年發(fā)病率呈上升勢(shì)態(tài)。目前，平均統(tǒng)計(jì)為50%，部分地區(qū)已達(dá)60%~70%。根本原因是雌激素過度作用，而起保護(hù)作用的孕酮水平相對(duì)較低，使乳腺組織隨生理周期而增生后的復(fù)舊發(fā)生紊亂引發(fā)此病。因而 ，阻止雌激素與乳腺組織過度接觸是治療該病的思路之一。國內(nèi)外早有用他莫昔芬治療乳腺增生的報(bào)道 。

枸櫞酸托瑞米芬( toremifene cit rate) ，化學(xué)名為Z-2-[ 4-( 4-氯-1，2-二苯基) -1-丁烯基]苯氧基]-N ，N -二甲基乙胺單枸櫞酸鹽，系由芬蘭Farmos公司開發(fā)，并于1988年首次在芬蘭上市的非甾體抗雌激素類抗腫瘤藥物，主要用于治療乳腺癌。多年來的基礎(chǔ)和臨床研究表明，其阻斷雌激素的作用相當(dāng)于或高于三苯氧胺(TAM)。與他莫昔芬同樣具有抗雌激素和類雌激素的雙重作用。由于托瑞米芬的類雌激素作用較他莫昔芬少，僅為其1/40，所以較少發(fā)生類雌激素作用所帶來的不良反應(yīng)，如子宮內(nèi)膜增厚及視網(wǎng)膜改變等不良反應(yīng)。因而，安全性優(yōu)于TAM。現(xiàn)已推薦用于乳腺癌的一線治療。托瑞米芬被世界衛(wèi)生組織列為非致癌、無基因病毒的藥物。耐受性好、能減少骨質(zhì)喪失、改善血脂。是美國FDA 二十年來繼三苯氧胺后首個(gè)被批準(zhǔn)的最新一代抗雌激素藥物。

【適應(yīng)癥】^[3]

絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。

【規(guī)格】^[3]

片劑：40mg(以托瑞米芬計(jì))。

【用法用量】^[3]

推薦劑量為1次/d，每次60mg(1片半)。腎衰竭者無須調(diào)整劑量，肝功能損傷患者慎用枸櫞酸托瑞米芬。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[4]

枸櫞酸托瑞米芬是一種非類固醇類三苯乙烯衍生物，與同類其他藥物例如三苯氧胺和克羅米芬相比，枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結(jié)合，可產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時(shí)產(chǎn)生兩種作用，這主要依賴療程長短、動(dòng)物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現(xiàn)為抗雌激素作用，在小鼠身上表現(xiàn)為雌激素樣作用。絕經(jīng)后乳癌患者應(yīng)用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸櫞酸托瑞米芬與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性地與乳腺癌細(xì)胞漿內(nèi)雌激素受體相結(jié)合，阻止雌激素誘導(dǎo)的癌細(xì)胞DNA的合成及增殖。一些試驗(yàn)性腫瘤應(yīng)用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。枸櫞酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用，還可能有其它抗癌機(jī)制（改變腫瘤基因表達(dá)、分泌生長因子、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及影響細(xì)胞動(dòng)力學(xué)周期）。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[4]

吸收：枸櫞酸托瑞米芬口服給藥后吸收迅速，藥后3小時(shí)左右（2-5小時(shí)）血清濃度達(dá)峰。食物對(duì)枸櫞酸托瑞米芬的吸收程度無影響，但使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延遲1.5-2小時(shí)。枸櫞酸托瑞米芬的分布半衰期平均為4小時(shí)（2-12小時(shí)）、消除半衰期平均為5天（2-10天）。每日口服枸櫞酸托瑞米芬11-680mg時(shí)的血清動(dòng)力學(xué)呈線性，如服用枸櫞酸托瑞米芬60mg/天，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均濃度為0.9μg/ml(0.6-1.3μg/ml)。

代謝：枸櫞酸托瑞米芬可經(jīng)細(xì)胞色素P450依賴的多功能肝氧化酶在人體中廣泛代謝，主要代謝途徑為N-去甲基，主要通過CYP3A形成N-去甲基代謝物，枸櫞酸托瑞米芬在人血清中的主要代謝物N-去甲基代謝物的平均半衰期為11天（4-20天），它達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的濃度約為原形藥的2倍，在人血清檢測(cè)到的其他代謝物有脫氨基羥化代謝物、4-羥化代謝物和N，N-去甲基代謝物。

排泄：枸櫞酸托瑞米芬主要以代謝物的形式經(jīng)糞便消除，可觀察到肝腸循環(huán)，約10％的劑量以代謝物的形式經(jīng)尿排泄。

血清蛋白結(jié)合率：枸櫞酸托瑞米芬主要與白蛋白結(jié)合，血清蛋白結(jié)合率＞99.5％，N-去甲基代謝物的蛋白結(jié)合率＞99.9％。

特殊人群藥動(dòng)學(xué)：腎功能損傷患者服用枸櫞酸托瑞米芬后的藥動(dòng)學(xué)與健康受試者無顯著差異；肝功能活化患者排泄顯著增加，而肝功能損傷患者排泄降低。

【不良反應(yīng)】^[3]

推薦劑量為1次/d，每次60mg(1片半)。腎衰竭者無須調(diào)整劑量，肝功能損傷患者慎用枸櫞酸托瑞米芬。

【注意事項(xiàng)】^[3]

①骨轉(zhuǎn)移患者在治療開始時(shí)可能出現(xiàn)高鈣血鈣，對(duì)此類患者需密切監(jiān)測(cè)

②有嚴(yán)重的血栓栓塞史患者一般不服用枸櫞酸托瑞米芬進(jìn)行治療。

③目前臨床上尚無系統(tǒng)性數(shù)據(jù)用于不穩(wěn)定糖尿病、嚴(yán)重的體力狀況改變或心衰患者。

④對(duì)非代償性心功能不全患者及嚴(yán)重心絞痛患者服用枸櫞酸托瑞米芬后需密切監(jiān)測(cè)。

⑤治療前應(yīng)嚴(yán)格檢查是否患有子宮內(nèi)膜異常。之后最少每年進(jìn)行一次婦科檢查。附加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)患者，例如高血壓或糖尿病患者，或肥胖體重指數(shù)(>30)患者，或有用雌激素替代治療史的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

⑥運(yùn)動(dòng)員慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[4]

枸櫞酸托瑞米芬在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有生殖毒性，由于缺乏妊娠及哺乳婦女服用枸櫞酸托瑞米芬的數(shù)據(jù)，故此時(shí)期婦女禁用枸櫞酸托瑞米芬。

【兒童用藥】^[4]

尚不明確。

【老年用藥】^[4]

無影響。

【藥物相互作用】^[4]?

1. 枸櫞酸托瑞米芬與使腎排泄鈣減少的藥物如噻嗪類藥物合用后有使高鈣血癥增加的危險(xiǎn)。

2．酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平可增加枸櫞酸托瑞米芬的代謝率，使其在血清中達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的濃度下降，出現(xiàn)這種情況時(shí)應(yīng)將枸櫞酸托瑞米芬的日劑量加倍。

3．已知抗雌激素藥物與華法林類抗凝藥合用后可導(dǎo)致出血時(shí)間過度延長，因此枸櫞酸托瑞米芬應(yīng)避免與上述藥物合用。

4．枸櫞酸托瑞米芬主要通過CYP3A酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝，因此CYP3A酶系統(tǒng)抑制劑如酮康唑及類似的抗真菌藥、紅霉素及三乙酰夾竹桃霉素在理論上抑制枸櫞酸托瑞米芬的代謝，故枸櫞酸托瑞米芬與此類藥物合用時(shí)需慎重。

【合成】^[2][5]

方法1：以4-羥基二苯酮為原料，先經(jīng)兩次縮合制得1，2-二苯基-1-[ 4-[2-( N ，N -二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇，直接經(jīng)氯化亞砜進(jìn)行氯代和脫水反應(yīng)一步制得托瑞米芬，取代了原工藝的乙酰化、脫水、去乙酰化、拆分及氯代等復(fù)雜工序，最后成鹽即可制得枸櫞酸托瑞米芬。總收率24. 7%。

方法2：以4- 羥基二苯甲酮為起始原料，通過氧烷基化、還原、氯代、成鹽等四步合成枸櫞酸托瑞米芬。第一步氧烷基化反應(yīng)中，通過加入催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑，使反應(yīng)幾乎定量完成。在氯化反應(yīng)步驟中通過加入一定量的路易斯酸催化，不僅可以氯化脫水一步完成，而且也大大提高Z 式異構(gòu)體的收率，順反式比率約8 ：1。最終產(chǎn)品總收率約60%。

【主要參考資料】

[1] 高學(xué)忠, 陳桂林, 陳麗娟, 林正權(quán), & 黃珂銘. (2016). 枸櫞酸托瑞米芬治療乳腺增生癥臨床分析.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,10(20), 213-215.

[2] 徐曉光. "枸櫞酸托瑞米芬的合成."中國醫(yī)藥工業(yè)雜志33.9 (2002): 417-418.

[3] 新編婦幼專科用藥速查手冊(cè).

[4] 枸櫞酸托瑞米芬說明書.

[5] 遲帥, 苑蘭蘭, 崔玉祥, 李揚(yáng), & 張華. (2013). 枸櫞酸托瑞米芬的合成工藝優(yōu)化.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,7(12), 236-237.