90357-05-4 / 二氟比魯卡胺的制備方法

概述^[1]

二氟比魯卡胺是比卡魯胺EP雜質(zhì)A。比卡魯胺(Bicalutamide)作為非甾體抗雄性激素化合物，能反饋抑制垂體前葉分泌促性腺，可減少雄性激素的產(chǎn)生卻幾乎無雄性激素活性。比卡魯胺是由英國Astra Zeneca公司研發(fā)成功，1995年首次在英國上市。本藥用于治療前列腺癌，它是應(yīng)用最為廣泛的抗雄性激素藥物。目前前列腺癌在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高，是男性第二大致死的惡性腫瘤。比卡魯胺由于其藥效強，給藥方便，副作用少，因而應(yīng)用于前列腺癌的治療并受到人們的廣泛關(guān)注。

制備方法^[1]

步驟1：

N- [4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -3- [苯硫基] -2-羥基-2-甲基-丙酰胺（9a）：在氮氣氛下，在室溫下，40分鐘內(nèi)，將苯硫酚（21.82g，198mmol）的四氫呋喃（50ml）溶液滴加到含有60％氫化鈉（9.33g，228mmol）的THF（94ml）溶液滴加到反應(yīng)燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入N- [4-氰基-3-三氟甲基苯基] -2-甲基環(huán)氧乙烷酰胺（50g，185mmol）的THF（213ml）溶液。在室溫下以逐滴方式滴加45分鐘。將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。通過TLC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)完成后，將甲醇（3.8ml）滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物用乙酸水溶液（26.6ml乙酸在1000ml水中）酸化，并用己烷（2240ml）萃取。分離有機層并減壓濃縮，得到殘余物。當(dāng)用己烷（188ml）處理該殘余物時，出現(xiàn)固體，將其過濾并干燥，得到化合物（9a）。產(chǎn)量：70克。 N- [4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -3- [苯硫基] -2-羥基-2-甲基 - 丙酰胺（9a），產(chǎn)量70g。 ¹H NMR：δ1.48（s，3H，-CH3）; 3.68-3.97（m，2H，-CH2）; 6.42（s，1H，-OH）; 7.57-7.65（m，3H，Ar-H）; 7.85-90（m，2H，Ar-H）; 8.1（m，1H，Ar-H）; 8.23-8.28（m，1H，Ar-H）; 8.47（m，1H，Ar-H）; 10.43（s，1H，-NH）。

步驟2：

N- [4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -3-（苯基）磺酰基-2-羥基-2-甲基 - 丙酰胺（10a）：N-四[4-氰基-3-]的雙-四氟乙酸溶液將（三氟甲基）苯基] -3- [苯硫基] -2-羥基-2-甲基-丙酰胺（9a）（50g，132mmol）的乙酸（358ml）溶液在室溫下攪拌，向其中加入過硼酸鈉四水合物（在室溫下加入41g，266mmol）。然后將反應(yīng)混合物在55-60℃加熱6小時。通過TLC確定反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾形成的固體，用水洗滌并干燥。將該固體用乙酸乙酯 - 己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物（10a），為白色固體。產(chǎn)量：28克。 N- [4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -3-（苯基）磺酰基-2-羥基-2-甲基-丙酰胺（10a）：Bical-desfluoro，產(chǎn)量28g。 Mp 175-178℃.C18H14F3N2O4S的ESI MS：計算值412.39;實測值：412.39。 （ES +）發(fā)現(xiàn)（M + Na）+ 435; （ES）實測值（M-1）411.¹H NMR：δ1.42（s，3H，-CH3）; 3.24-3.48（m，2H，-CH2）; 6.30（s，1H，-OH）; 7.11-7.33（m，5H，Ar-H）; 8.05（m，1H，Ar-H）; 8.22（m，1H，Ar-H）; 8.47（m，1H，Ar-H）; 10.51（s，1H，-NH）。 IR：νmax3466,3342,2966,2229,1699,1610,1581,1521, 1139,844cm^-1。

主要參考資料

[1] Bhise N B , Sathe D G , Radhakrishanan T , et al. Synthesis of Potential Impurities of Bicalutamide[J]. Synthetic Communications, 2009, 39(9):1516-1526.