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近年來，一提到抗凝藥物，業內津津樂道的毫無意外會是利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯等小分子化學藥物，但在實際臨床應用方面，肝素、低分子肝素卻仍然是多年來使用率較高的抗凝藥物，占較高比例的抗凝藥物市場份額，具有難以替代的地位。而低分子肝素臨床療效優于肝素，更為不爭事實，且在已上市的眾多低分子肝素藥物當中，依諾肝素鈉憑借其上市多年的療效優勢和一直保持重磅級別以上的銷售額，絕對堪稱肝素類藥物中的翹楚。
依諾肝素鈉，最初由法國Rhone-Poulenc Rorer（后與德國Hoechst合并組建賽諾菲）開發，是由豬腸粘膜提取的肝素鈉，經酯化后得到的肝素芐基酯鈉衍生物，再通過堿裂解生成的低分子量肝素鈉。結構上，由許多復雜的未定性的低聚糖組成。按照目前了解，大部分的低聚糖在糖鏈的非還原末端具有4-烯醇吡喃糖酸，在糖鏈的還原末端具有1,6-脫水結構占全部糖的15~25%。
依諾肝素鈉的重均分子量在3800~5000之間，分子量＜2000的低聚糖質量百分比在12~20%之間，分子量2000~8000的低聚糖質量百分比在68~82%，按干品計每毫克抗Xa因子的效價在90~125IU，抗Xa與抗IIa的比值在3.3~5.3之間。
圖1：依諾肝素鈉~化學結構
依諾肝素鈉，是由母代肝素通過苯甲酯β-消除、化學裂解后的低分子肝素，其活性位點為獨特的1,6-脫水環狀二環結構，使其具有區別于其他低分子肝素的藥理學特性。依諾肝素通過與抗凝血酶III（AT-III）結合，催化滅活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和XIIa，其中，主要通過抑制Xa發揮抗凝作用。
低分子肝素，對Xa、IIa的作用主要是與分子鏈長度相關，通常肝素的分子鏈達到18個糖單位以上，同時具有滅活IIa和Xa的作用，而大多數低分子肝素的分子鏈多數少于18個糖單位，滅活Xa的作用更強，而對凝血因子IIa的作用較小。因此，依諾肝素鈉平均分子量4500Da抗Xa/IIa比值為41，顯著高于普通肝素平均分子量15000Da。
圖2：經典的凝血瀑布
1987年，歐洲批準其作為抗血栓藥物上市
1993年，美國FDA批準其用于髖膝關節置換術DVT的預防
1997年，美國FDA批準其用于腹部手術靜脈血栓VTE的預防
1997年，歐洲批準其用于不穩定性心絞痛和非Q波心梗的治療
1998年，美國批準其用于DVT、肺栓塞的治療
2007年，美國FDA批準其用于減少伴隨急性STEMI患者MI的復發
2008年，日本批準其用于下肢骨科手術VTE的預防
2009年，日本批準其用于預防腹部手術患者VTE的預防
據Cortellis數據，原研公司賽諾菲在全球銷售方面，2009年其銷售額達高峰，近于43億美元，其中在美國地區有著近60%的銷售額，歐洲地區近30%的銷售額；隨后，由于仿制產品的紛紛上市，其市場雖在不斷開拓，但整體銷售額卻開始下降，2011年銷售額不到30億美元，2015年更是不到20億美元；不過，即使如此，依諾肝素近些年仍繼續領跑歐洲注射用抗栓藥物市場，尤其在VTE的預防方面，依諾肝素的使用仍呈增長趨勢，且相對于其他重磅炸彈藥物，銷售額的下降幅度較小，據預測即使到了2023年該產品仍為重磅炸彈級別品種。
圖3：賽諾菲~依諾肝素全球銷售情況
據PDB-重點城市醫院用藥數據庫數據顯示，2012年依諾肝素鈉的重點城市醫院用藥銷售額僅為1.3億RMB，2016年增長到3.2億RMB，且每年均呈現增長狀態；其中，同比增長率最高的為2013~2014年間，高達58.37%；而2017上半年，依諾肝素鈉的銷售額已接近1.8億RMB，按照這種發展趨勢來看，2017年重點城市醫院銷售額將很容易超過2016年的3.2億RMB。
截止目前，國內對于該品種的注冊申報，除原研公司進口外，國內已批準生產的企業有杭州九源基因工程有限公司、深圳市天道醫藥有限公司、南京健友生化制藥股份有限公司、常州千紅生化制藥股份有限公司、成都百裕制藥股份有限公司、蘇州二葉制藥有限公司、北京雙鷺藥業股份有限公司、東營天東生化工業有限公司；除此外，在批臨床的還有辰欣藥業股份有限公司、華北制藥金坦生物技術股份有限公司。
表1：國內企業依諾肝素鈉申報-注冊情況
據PDB-重點城市醫院用藥數據庫顯示，對于該品種銷售企業情況，2012年國內僅有3家企業銷售該品種，分別為原研企業賽諾菲、以及國內2家制藥企業~杭州九源基因工程有限公司、深圳市天道醫藥有限公司，其中，原研公司占據絕大部分市場，且當年在我國重點城市醫院的銷售總額達到了1.15億RMB，隨后的歷年銷售額均為增長狀態；到了2016年，國內除上述3家企業銷售該品種外，又增添4家制藥公司，分別為南京健友生化制藥股份有限公司、常州千紅生化制藥股份有限公司、成都百裕制藥股份有限公司以及蘇州二葉制藥有限公司，但領跑市場的依舊是原研公司賽諾菲，其在全國重點城市醫院銷售總額為2.7億RMB，而國內企業銷售業績相對較好的為杭州九源基因工程有限公司，但銷售額僅有3410萬RMB；2017年上半年，一直領跑的賽諾菲公司在全國重點城市醫院總銷售額為1.43億人民幣，按照這個趨勢，全年銷售額超過2016年，應不是難事，而國內制藥企業~北京雙鷺藥業股份有限公司也加入到該品種市場的爭奪之中，但銷售業績不夠理想，與其他企業的銷售額整體上相差甚遠。
圖5：不同企業~國內重點城市醫院銷售情況
對于該品種在國內各省份的銷售情況，近兩年存在一定的變動，如2015年，國內該品種銷售前5的省份依次為廣東、北京、上海、四川、江蘇，其中，廣東省醫院用藥4088萬RMB、北京市2652萬RMB、上海市2640萬RMB；2016年，該產品銷售前5的省份變動為廣東、上海、北京、四川、山東，其中，廣東省醫院用藥5307萬RMB、上海市3200萬RMB、北京市2767萬RMB。
看完了銷售情況，再回過頭簡單了解下依諾肝素鈉的制備以及質量控制。首先，起始原料取自肝素鈉粗品，經酶解、氧化、樹脂吸附洗脫、干燥，制得肝素鈉精品；再通過制備肝素-苯索氯胺鹽、肝素-芐基酯，以及后續的β消除降解、氧化脫色、凍干等，得到終產品依諾肝素成品。而對于依諾肝素鈉的質量控制，最重要的為“平均分子量及分子量其分布”，此外還有雜質的控制，特別是硫酸皮膚素、多硫酸軟骨素等容易引起不良反應的雜質的控制，因此，去除雜質和決定分子量及其分布的工藝是保證其質量的關鍵控制環節。
圖7：依諾肝素生產工藝流程圖
依諾肝素鈉，可能最大的遺憾便是劑型單一，只能做成注射劑…但沒辦法，整個肝素家族產品都是這個樣子，這也是其大分子結構所致。但即使如此，也不能忽視它對抗凝領域的貢獻。從最初的肝素、到今天使用廣泛的低分子肝素、再到正在開發過程中的超低分子肝素，無論是在技術上，還是在療效上，肝素類藥物的開發都得到了長足的發展以及產品的革新，而憑借其不可代替的臨床地位，肝素藥物的榮耀相信也必將繼續下去