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【背景及概述】[1][2]
達(dá)肝素鈉治療急性冠脈綜合征的護(hù)理達(dá)肝素鈉(dalteparin sodium)是世界上第1 個(gè)被批準(zhǔn)用于不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina ，UA)治療的相對(duì)低分子質(zhì)量肝素。UA 臨床表現(xiàn)多樣，預(yù)后不良，它是冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，血小板黏附、聚集、釋放血小板因子，凝血系統(tǒng)活化，誘發(fā)腔內(nèi)不完全性血栓形成.由于達(dá)肝素鈉與普通肝素相比，具有半衰期長(zhǎng)、生物利用度高及無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛用于UA 的治療. 達(dá)肝素鈉為相對(duì)低分子質(zhì)量肝素，是一種抗血栓形成制劑，用豬腸黏膜制備的肝素鈉，通過可控亞硝酸解聚作用而產(chǎn)生，平均相對(duì)分子質(zhì)量為5 000 。它與普通肝素相比具有明顯的抗X a 因子活性，但其抗Ⅱa 因子特性較少，因此產(chǎn)生相同的抗凝作用時(shí)，達(dá)肝素鈉發(fā)生出血機(jī)率較低。達(dá)肝素鈉抗X a活性高，部分反映其抗血栓作用。同時(shí)達(dá)肝素鈉與血漿蛋白非特異性結(jié)合力低，生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，量效關(guān)系明顯，可固定劑量而無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。所以說，達(dá)肝素鈉既增高了對(duì)X a 因子的抑制，又增強(qiáng)了對(duì)凝血酶的抑制。正是以上優(yōu)點(diǎn)，使達(dá)肝素鈉廣泛用于臨床。
【結(jié)構(gòu)】
【適應(yīng)癥】[2]
不穩(wěn)定型心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死患者預(yù)防缺血性并發(fā)癥，預(yù)防深靜脈血栓形成，防止血液透析和血液過濾期間凝血。
【規(guī)格】[2]
注射劑：0.2ml：2500U；0.2ml：5000U；1ml：10000U。
【用法用量】[2]
1）不穩(wěn)定型心絞痛和非ST 段抬高心肌梗塞：皮下注射120單位/kg(最大劑量10000單位)，一日2次，持續(xù)5～8日或直至病情穩(wěn)定，同時(shí)服用阿司匹林； 對(duì)擬行介入治療但需延遲進(jìn)行者可持續(xù)應(yīng)用 5000單位(女性體重<80kg，男性<70kg)或皮下注射 7500單位，一日2次。
2）預(yù)防手術(shù)后深靜脈血栓形成：術(shù)前1～2小時(shí)皮下注射2500單位，術(shù)后12小時(shí)皮下注射 2500單位，此后2500單位，一日1次，持續(xù)5～10日，直至患者可活動(dòng)。
3）防止血液透析和血液過濾期間預(yù)防凝血： ①慢性腎功能衰竭無已知出血危險(xiǎn)者，若血液透析和血液過濾不超過4小時(shí)，靜脈快速注射5000單位；超過4小時(shí)，靜脈快速注射30～40單位/kg，繼以靜脈輸注每小時(shí) 10～15單位/kg；②急性腎功能衰竭有高度出血危險(xiǎn)者，靜脈快速注射5～10單位/kg。進(jìn)行血液透析的患者治療間隔較短者，應(yīng)對(duì)抗Xa進(jìn)行全面監(jiān)測(cè)，血漿濃度應(yīng)保持在 0.2～0.4抗Xa/ml的范圍內(nèi)。
4）急性深靜脈血栓的治療：皮下注射200 單位/kg，一日1次，一日總量不超過 18000單位。出血危險(xiǎn)較高患者也可100單位/kg，一日2次。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [3]
達(dá)肝素鈉是一種分子量為4000～6300道爾頓的低分子肝素。與常用肝素相比，抑制凝血因子Xa的活性強(qiáng)，不易引起出血傾向。皮下注射生物利用度約90%，半衰期3～5小時(shí)，靜脈注射半衰期約2小時(shí)，主要經(jīng)腎臟排泄。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[3]
達(dá)肝素鈉皮下注射的生物利用度約為 90%。靜脈注射消除半衰期約為 2 小時(shí)，皮下注射為 3～4 小 時(shí)。尿毒癥患者的半衰期將延長(zhǎng)。在治療劑量范圍(30～120 IU/kg)外，半衰期與劑量略相關(guān)。藥物消除主要通過腎臟排泄。
【不良反應(yīng)】[2]
達(dá)肝素鈉大劑量時(shí)可引起出血；常見注射部位的皮下血腫和暫時(shí)性輕微的且在治療中可逆的血小板減少癥；罕見皮膚壞死、過敏反應(yīng)和注射部位以外的出血。
【注意事項(xiàng)】[3]
1. 常見血小板減少、皮膚壞死，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，罕見發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。
2. 對(duì)達(dá)肝素鈉和肝素類制劑過敏者，急性潰瘍、腦出血、嚴(yán)重凝血功能異常、膿毒性心內(nèi)膜炎等患者禁用。
3. 肝、腎功能不全者、消化性潰瘍、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等患者慎用。
4. 若出現(xiàn)用藥過量，緊急時(shí)可用硫酸魚精蛋白解救，硫酸魚精蛋白1mg可中和本品100單位。
5. 香豆素類藥、非甾體抗炎藥、乙酰水楊酸，以及右旋糖酐等可增強(qiáng)本品的作用。
6. 維生素K等可拮抗本品的作用。
【特殊人群用藥】[34
妊娠婦女使用本品對(duì)胎兒產(chǎn)生有害作用的可能性極其微小，但其有害作用的可能性并不 能完全排除，除非必需，不推薦妊娠婦女使用本品。尚沒有資料顯示本品是否通過乳汁分泌。
兒童及老人用藥尚未明確。
【藥物相互作用】[4]
合并使用影響止血的藥物，例如溶栓藥物、乙酰水楊酸、非甾體類抗炎藥、維生素 K 拮 抗劑和葡聚糖可能加強(qiáng)本品的抗凝血效果。盡管如此，不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病如：不穩(wěn)定型心絞痛和非 Q 波型心肌梗死患者只要無 特殊禁忌癥，一般仍應(yīng)口服低劑量的乙酰水楊酸。
【制備】[2]
一種用陰離子交換樹脂純化制備達(dá)肝 素鈉的方法；包括如下步驟：
（1）將陰離子交換樹脂進(jìn)行裝柱，然后采用堿性混合液對(duì)樹脂進(jìn)行再生；
（2）再生后，先采用純化水對(duì)樹脂清洗，然后用氯化鈉溶液平衡樹脂；
（3）將達(dá)肝素鈉粗品溶于純化水中，上樣，再用氯化鈉溶液進(jìn)行沖洗，去除粗品中雜質(zhì)及多余小分子；
（4）采用氯化鈉溶液對(duì)步驟（3）中的中間產(chǎn)品進(jìn)行洗脫；
（5）洗脫完畢后，采用純化水沖洗層析柱；
（6）洗脫液用乙醇沉淀，減壓干燥得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的達(dá)肝素鈉原料藥。
【主要參考資料】
[1] 曾軍; 金美玲. 達(dá)肝素鈉在不穩(wěn)定型心絞痛治療中的應(yīng)用.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志, 2002, 11.2: 102-103.
[2] 北京地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方集·西藥分冊(cè).
[3] 醫(yī)師案頭用藥參考.
[4] 達(dá)肝素鈉注射液說明書.
[5] 丁建文；張華；管惠娟；宋志新；張超.一種用陰離子交換樹脂純化制備達(dá)肝素鈉的方法. CN201410081573.1，申請(qǐng)日2014-03-07