91-64-5/可見光誘導(dǎo)的香豆素與NHP酯選擇性脫羧烷基化反應(yīng)

浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院金燦、顏志陽、孫彬等人發(fā)展了一種可見光誘導(dǎo)NHP酯（N-烷酰氧基鄰苯二甲酰亞胺）與香豆素脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，可以實現(xiàn)香豆素類化合物的選擇性C-3烷基化反應(yīng)。

01背景介紹

香豆素及其衍生物是一類重要的天然化合物，存在于各種植物及微生物中。香豆素結(jié)構(gòu)具有良好的藥物活性，如抗菌、抗炎、抗癌、抗HIV等，是一類重要的藥物結(jié)構(gòu)母核，其衍生物被廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)領(lǐng)域。另外，香豆素衍生物由于其獨特的光學(xué)特性，也被用作有機光敏材料。

香豆素衍生物的合成最早是通過縮合反應(yīng)實現(xiàn)的（如Perkin縮合、Pechmarm縮合和Knoevenagel縮合），但是該方法存在許多弊端。近年來，隨著C-H鍵官能化理論的不斷發(fā)展，文獻相繼報道了一系列通過香豆素sp2C-H官能化合成取代香豆素的方法。該方法原子利用率高、原料易獲得、反應(yīng)條件溫和，是一類高效的香豆素衍生物合成方法。目前已報道的香豆素烷基化方法只能實現(xiàn)香豆素C-3的芳基化、烯基化、?；铜h(huán)烷基化，缺少可以系統(tǒng)地合成一系列3-直鏈烷基香豆素的方法。

浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院（協(xié)同創(chuàng)新中心）金燦、顏志陽、孫彬等設(shè)計了一種可見光誘導(dǎo)NHP酯（N-烷酰氧基鄰苯二甲酰亞胺）與香豆素脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)3位長鏈伯烷基取代的香豆素衍生物的合成。NHP酯是一種高效的脫羧烷基化試劑，合成方法簡單，性質(zhì)穩(wěn)定，被廣泛應(yīng)用于有機合成中。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)NHP酯在可見光催化下通過脫羧可生成多種烷基自由基，并參與自由基加成及偶聯(lián)等反應(yīng)。

02結(jié)果與討論

以香豆素1a和NHP酯2a作為模板反應(yīng)底物，在可見光照射下，以控制變量法分別對反應(yīng)的催化劑、溶劑、添加劑、光源進行篩選。實驗結(jié)果表明，以fac-Ir(ppy)3 （0.02 eq）作為催化劑，TFA （0.5 eq）作為添加劑，DMSO（1.0 mL）作為溶劑，用N2保護后在白光照射下反應(yīng)24h可得到最高的模板反應(yīng)收率（81%） (Table 1)。

在得到最佳的反應(yīng)條件之后，進一步對反應(yīng)底物的適用范圍作了研究。通過對香豆素苯環(huán)上取代基的研究發(fā)現(xiàn)，無論是供電子或吸電子基團取代，脫羧偶聯(lián)反應(yīng)均能良好地進行，并以中等至優(yōu)異的收率給出目標(biāo)產(chǎn)物。從實驗結(jié)果可得，供電子基取代的底物活性要明顯高于吸電子基取代底物，例如：當(dāng)苯環(huán)上取代基為Me-,MeO-及(Me)2N-時，能夠以75%-90%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物；若取代基為F-, Cl-, Br-等吸電子基時，產(chǎn)物收率明顯下降，且伴隨吸電子取代基數(shù)量的增加，收率下降越明顯。此外，實驗結(jié)果表明苯環(huán)上取代基位置不同并不影響反應(yīng)效率，6,7,8取代的香豆素底物均適用于該反應(yīng)。

隨后，研究人員又通過香豆素1a與不同NHP酯底物的脫羧烷基化反應(yīng)，考察了NHP酯的底物適用范圍。實驗結(jié)果顯示，除了叔碳外，該反應(yīng)體系還適用于包括伯碳或仲碳在內(nèi)的各種N-烷酰氧基鄰苯二甲酰亞胺，且都獲得了良好的反應(yīng)收率 (Scheme 2)。例如，當(dāng)伯碳烷基為短鏈的甲基、丙基或長鏈的正辛基時，均能以令人滿意的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。進一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)伯烷基中有雙鍵、鹵素（溴）、苯環(huán)、酯基等額外官能團時，反應(yīng)也表現(xiàn)出了良好底物的適用性。隨后，考察了一系列仲碳烷基取代的NHP酯底物反應(yīng)活性，實驗結(jié)果表明不僅鏈狀烷基或環(huán)烷基均能夠與香豆素發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，以中等至優(yōu)異的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，而且當(dāng)烷基中含有N或O等雜原子時，反應(yīng)也能良好地進行。

03機理研究

首先，研究者在反應(yīng)體系中加入自由基捕獲劑TEMPO（3.0 eq），反應(yīng)24h后，TLC監(jiān)測顯示并沒有目標(biāo)產(chǎn)物生成（Scheme 3, 1）；當(dāng)向反應(yīng)體系中加入另一種自由基捕獲劑BHT（3.0 eq）時，得到了類似的反應(yīng)結(jié)果（Scheme 3, 2）。結(jié)合NHP酯的相關(guān)文獻，研究者推測該反應(yīng)機理可能涉及自由基機歷程。為了捕獲反應(yīng)體系中自由基，研究人員選用1, 1-二苯基乙烯（3.0 eq）作為自由基捕獲劑，最終成功得到了二苯乙烯與烷基自由基的偶聯(lián)產(chǎn)物（Scheme 3, 3）。此外，Stern-Volmer實驗結(jié)果也證實了激發(fā)態(tài)的Ir*可以被NHP酯氧化淬滅。

根據(jù)上述機理研究實驗結(jié)果，研究團隊提出了如下圖所示的可能機理：光敏劑fac-Ir(ppy)3受光激發(fā)形成具有強還原性的激發(fā)態(tài)fac-Ir*(ppy)3，隨后fac-Ir*(ppy)3被質(zhì)子化的NHP酯2a’氧化成IrIV，同時2a’被還原后脫羧生成叔丁基自由基及鄰苯二甲酰亞胺，并同時釋放出一分子的二氧化碳。叔丁基自由基進攻底物香豆素3位并形成自由基中間體B，B進一步被IrIV氧化成碳正離子C，并脫質(zhì)子形成目標(biāo)產(chǎn)物3aa，而相應(yīng)的IrIV則被還原成基態(tài)fac-Ir(ppy)3，實現(xiàn)光敏劑的催化循環(huán)。

金燦等研究者首次系統(tǒng)地報道了3-直鏈伯烷基取代香豆素的合成方法，填補了香豆素C-3直鏈烷基化方法的空缺。反應(yīng)以光能代替熱能作為化學(xué)反應(yīng)能量來源，條件溫和（室溫反應(yīng)），安全性高；反應(yīng)以廉價易得的香豆素作為原料，且反應(yīng)過程中無需添加任何氧化劑、反應(yīng)選擇性好、收率較高。