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氟比洛芬酯是一種新型的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，是氟比洛芬的前體藥物，是SFDA批準(zhǔn)的首家非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥物。氟比洛芬酯具有一定的親脂性，其靶向作用和脂溶性的特征使其易于跨越細(xì)胞，進(jìn)入人體后可以靶向聚集在手術(shù)切口及炎癥部位，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通過在脊髓和外周抑制環(huán)氧化酶(COX)減少前列腺素合成，同時(shí)減少感覺神經(jīng)纖維對(duì)傷害性刺激的敏感性升高痛閾值從而發(fā)揮超前鎮(zhèn)痛作用。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶抑制劑的超前使用可以消除起效前的潛伏期，使之成為超前鎮(zhèn)痛的理想藥物，氟比洛芬酯還可減少組織中免疫反應(yīng)介質(zhì)緩激肽的升高水平。近年來已廣泛應(yīng)用于臨床炎癥性疼痛、癌痛及術(shù)后疼痛的治療。
通常成人每次靜脈給予氟比洛芬酯50 mg，盡可能緩慢給藥 (1分鐘以上)，根據(jù)需要使用鎮(zhèn)痛泵，必要時(shí)可重復(fù)應(yīng)用，并根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減用量。一般情況下，本品應(yīng)在不能口服藥物或口服藥物效果不理想時(shí)應(yīng)用。
氟比洛芬酯注射液作為一種新型的非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥，因其獨(dú)有的靶向鎮(zhèn)痛技術(shù)，已在臨床上廣泛應(yīng)用于門診短小手術(shù)、圍術(shù)期鎮(zhèn)痛、癌性疼痛的治療，而且大量的臨床資料也證實(shí)了其在臨床應(yīng)用中的價(jià)值。
肩關(guān)節(jié)脫位手法復(fù)位在門診較常見，以往在患者清醒時(shí)采取手法復(fù)位，常因恐懼、劇烈疼痛及肌肉緊張致使手法復(fù)位比較困難甚至失敗。氟比洛芬酯聯(lián)合丙泊酚用于肩關(guān)節(jié)脫位手法復(fù)位具有良好的術(shù)中麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)痛效果、呼吸抑制輕、術(shù)后鎮(zhèn)時(shí)間長(zhǎng)，是一種較為安全有效的配伍方法，對(duì)于門診小手術(shù)具有臨床應(yīng)用價(jià)值。
1）氟比洛芬酯用于超前鎮(zhèn)痛：超前鎮(zhèn)痛概念最早由Crile(提出，即在疼痛發(fā)作之前進(jìn)行鎮(zhèn)痛，是指在手術(shù)過程中應(yīng)用麻醉藥物減少傷害性刺激傳入導(dǎo)致的外周和中樞敏感化，以減輕術(shù)后急、慢性疼痛的發(fā)生，減少鎮(zhèn)痛藥用量。研究證實(shí)，氟比洛芬在手術(shù)切皮前15 min 靜注100 mg，可降低圍術(shù)期前腺素E2( PGE2) 、腫瘤壞死因子- α( TNF -α) 和白細(xì)胞介素-6( IL-6) 等傷害性介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕了中樞和外周的敏感化，產(chǎn)生確切的超前鎮(zhèn)痛的效應(yīng)。
2) 氟比洛芬酯在全麻患者拔管前的應(yīng)用
全麻患者蘇醒期由于傷口疼痛、留置導(dǎo)尿管引發(fā)的不適感以及麻醉藥物殘留等各種不良刺激，患者常出現(xiàn)意識(shí)模糊、躁動(dòng)等不良反應(yīng)，影響全麻蘇醒期的質(zhì)量。氟比洛芬酯具有抗炎、解熱、靶向鎮(zhèn)痛作用。其機(jī)制是抑制環(huán)氧化酶，減少或阻斷前列腺素的合成從而實(shí)現(xiàn)其抗炎作用，氟比洛芬酯起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)且不會(huì)通過血腦屏障，沒有中樞抑制作用，不抑制呼吸，不影響麻醉深度及術(shù)后蘇醒。
3) 氟比洛芬酯用于術(shù)后鎮(zhèn)痛
術(shù)后疼痛是患者術(shù)后第一反應(yīng)，特別是術(shù)后12 h 內(nèi)疼痛最明顯，隨后逐漸減輕，術(shù)后疼痛可增加手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)以及自主神經(jīng)反射，加重腸麻痹、惡心、嘔吐等，導(dǎo)致器官功能障礙，延長(zhǎng)患者術(shù)后康復(fù)時(shí)間，延長(zhǎng)住院時(shí)間。加速康復(fù)外科( EＲAS) 提倡更好的麻醉管理和多模式鎮(zhèn)痛方式以減輕圍術(shù)期應(yīng)激、疼痛等不良反應(yīng)，達(dá)到促進(jìn)康復(fù)的目的。氟比洛芬酯注射液作為一種新型的非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥，能夠選擇性地抑制環(huán)氧化酶-1(COX -Ⅰ) 和環(huán)氧化酶- 2 ( COX-Ⅱ) ，由于其獨(dú)有的結(jié)構(gòu)及藥理、藥效學(xué)特點(diǎn)，可以將藥物靶向運(yùn)送至肌體炎癥、損傷、腫瘤等部位而發(fā)揮療效，大大提高了鎮(zhèn)痛效率，減少了不良反應(yīng)，目前已普遍應(yīng)用于手術(shù)超前鎮(zhèn)痛和術(shù)后鎮(zhèn)痛中。
治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛因常伴有炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛等特點(diǎn)，所以較一般性癌痛更為復(fù)雜，臨床上單用阿片類藥物往往不能得到滿意的鎮(zhèn)痛效果，但若只加大阿片類的使用劑量又容易產(chǎn)生便秘、惡心嘔吐腹脹等不良反應(yīng)而嚴(yán)重影響腫瘤晚期患者的依從性和鎮(zhèn)痛效果。有研究顯示，氟比洛芬酯聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療腫瘤中重度骨轉(zhuǎn)移疼痛，其不僅止痛效果好，不良反應(yīng)輕，且較單獨(dú)應(yīng)用羥考酮緩釋片能明顯緩解患者的抑郁和焦慮情緒，提高患者的生活質(zhì)量，值得在臨床廣泛應(yīng)用。
氟比洛芬酯脂微球注射液的藥物傳遞以脂質(zhì)微球?yàn)樗幬镙d體，將氟比洛芬酯包裹在脂微球里面的新型制劑，是目前唯一可用于靜脈注射的非類固醇制劑，氟比洛芬作為氟比洛芬酯前體，難溶于水，氟比洛芬酯化后即是氟比洛芬酯，有非常強(qiáng)的親脂性，用特殊工藝制成脂質(zhì)微球。
氟比洛芬酯是一種新的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，是新一代非選擇性環(huán)氧酶( COX) 抑制劑，是以脂微球?yàn)樗幬镙d體的NSAIDS 類藥物，氟比洛芬酯脂微球注射液的特點(diǎn)主要有以下幾方面: 具有很強(qiáng)的靶向性。可以將包裹的藥物運(yùn)送到病發(fā)部位發(fā)揮療效；可以控制藥物的釋放，使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)，減少藥物的使用劑量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率；易于跨越細(xì)胞膜，加快藥物的吸收，縮短藥物起效時(shí)間；可以用于靜脈注射，避免了口服給藥對(duì)消化道黏膜的損傷。但其鎮(zhèn)痛作用具有封頂效應(yīng)，其在體內(nèi)靶向分布到炎癥、創(chuàng)傷及腫瘤部位后，在羥基酯酶的作用下水解成氟比洛芬抑制前列腺素的合成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，能有效地抑制急性疼痛，可以靶向作用于腫瘤細(xì)胞、手術(shù)傷口和血管損傷的位置.氟比洛芬酯注射液是基于藥物傳遞系統(tǒng)開發(fā)的脂微球( LM) 制劑，具有一定的靶向性，優(yōu)先分布于炎癥和損傷組織，因此該制劑可以有效地提高療效，降低不良反應(yīng)。氟比洛芬酯注射液以脂微球作為藥物載體，包封在脂微球中的藥物進(jìn)入體內(nèi)后存在釋放的過程，同時(shí)氟比洛芬酯作為一種酯類前藥，需要通過血漿中羧酸酯酶( CES) 的代謝才能形成活性代謝物氟比洛芬而發(fā)揮藥效。
健康男子靜脈內(nèi)單次給予本品5 ml(50 mg)，氟比洛芬酯在5分鐘內(nèi) 全部水解為氟比洛芬，6～7分鐘后氟比洛芬血中濃度達(dá)到最高(8.9 μg/ ml)，t1/2為5.8小時(shí)。用藥24小時(shí)后，本品約50%從尿中排出，主要代謝 產(chǎn)物為2-(4′-羧基-2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸及其聚合物。
一種氟比洛芬酯制備方法，該方法包括下列步驟：
1）將鄰氟苯胺在1,3?二溴?5,5?二甲基海因（DBDMH）的作用下的到 4?溴?2?氟苯胺（化合物3），反應(yīng)如下：
反應(yīng)采用的溶劑優(yōu)選N,N?二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N,N?二甲基乙酰胺、乙腈、中的一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選N,N?二甲基甲酰胺。本反應(yīng)中DBDMH溶液向反應(yīng)中滴加的溫度需要控制在?30℃~?10℃ 之間優(yōu)選?25℃~?20℃。
2）化合物3在催化劑及亞硝酸鈉的作用下，與苯縮合生成4?溴?2?氟聯(lián)苯（化合物4），反應(yīng)如下：
反應(yīng)中加入的酸優(yōu)選二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、冰醋酸，更優(yōu)選冰醋酸。本反應(yīng)中所用物料比為：亞硝酸鈉：化合物3=1:1至4:1之間 ，優(yōu)選2:1。加料過程為先加入亞硝酸鈉、水、苯的混合溶液，于65℃~70℃劇烈攪拌。然后 滴加化合物3、冰醋酸、苯的混合溶液，滴加完成后繼續(xù)加熱至反應(yīng)結(jié)束。
3）氟比洛芬酯粗品經(jīng)過分子蒸餾，得到氟比洛芬酯終產(chǎn)品。
該純化方法中氟比洛芬酯粗品經(jīng)過兩次分子蒸餾。第一次蒸餾蒸餾體系的真空壓力為3.5~5.0mbar，循環(huán)油浴的溫度為80℃~85℃，刮膜器轉(zhuǎn)速為300r/min，樣品滴加入分子蒸餾儀速度為25~30ml/min，收集重組分樣品進(jìn)行二次蒸餾。第二次蒸餾蒸餾體系真空壓力為0.05~0.20m bar，循環(huán)油浴的溫度為140℃~145℃，刮膜器轉(zhuǎn)速為400r/min，樣品滴加入分子蒸餾儀速度為20~23ml/min，收集到的輕組分樣品即為氟比洛芬酯終產(chǎn)品。
[1] 氟比洛芬酯的藥理及臨床應(yīng)用進(jìn)展
[2] CN201210574448.5一種氟比洛芬酯的制備方法
[3] 臨床實(shí)用藥物手冊(cè)