918504-65-1 / 關于維羅非尼的介紹

【背景及概述】^[1][2][3]

維羅非尼由Plexxikon公司研發(fā)，于2011年10月首次在美國上市。為新型小分子激酶抑制劑，用于具有BRAFV600E基因突變體不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤治療。為ATP競爭性及可逆性BRAF抑制劑，可有效抑制BRAF V600突變體，對攜有BRAF V600突變體的黑素瘤細胞株的IC₅₀為60～450nmol/L。維羅非尼通過抑制BRAF，阻斷有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，抑制致癌基因活性，從而遏制失控的腫瘤細胞分裂，提示維羅非尼并不影響正常細胞的增殖。此外，維羅非尼對無BRAF V600突變體的黑素瘤不產(chǎn)生抑制作用，反而可能通過激活正常BRAF，促進腫瘤生長。一項多中心多地區(qū)單組研究證實了維羅非尼對于既往已接受全身治療患者的有效性。132例BRAFV600E 基因突變陽性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的中位年齡為52歲，19%患者＞65歲。多數(shù)患者為男性(61%)和白族人(99%)。49% 的患者既往曾接受＞2次治療。隨訪期的中位值為6.87個月(0.6～11.3個月)。維羅非尼總應答率為52%。3例患者完全應答(2.3%)和66例患者部分應答(50.0%)。維羅非尼持續(xù)應答中位時間為6.5個月。

【理化性質(zhì)】^[2]

維羅非尼是白色粉末或塊狀粉末。 易溶于N，N-二甲基乙酰胺，難溶于丙酮，幾乎不溶于水。

【適應癥】^[2]

適用于BRAFV600突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者。

【規(guī)格】^[2]

片劑：240mg

【用法用量】^[42]

推薦劑量：960 mg口服，每日兩次（相當于一天總量1920mg）。兩次服藥時間間隔約12小時，可伴或不伴進食。但應避免每日空腹服用。應完整吞服，不應咀嚼或壓碎。

【藥理作用及作用機制】 ^[2]

維羅非尼是一種低分子量口服可吸收的BRAF絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑，其中包括BRAFV600E的某些突變形式。在體外相似濃度下Vemurafenib還抑制其它激酶例如CRAF、ARAF、野生型RAF、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。在BRAF基因突變會引起B(yǎng)RAF蛋白持續(xù)激活，導致細胞在沒有相關生長因子的刺激下出現(xiàn)細胞持續(xù)的增殖。

【藥代動力學】^[1]

維羅非尼Tmax的中位數(shù)約為3h。Cmax和AUC0-12的均值分別為(62±17)μg/ml和(601±170)μg·h/ml。維羅非尼表觀分布容積約為106 L，與人白蛋白和α-1酸性糖蛋白血漿蛋白的結(jié)合率＞99%。口服14C標記維羅非尼960mg后糞便和尿樣中檢測到的放射性物質(zhì)分別為給藥劑量的94%和1%。維羅非尼的表觀清除率約為31L/d，消除半衰期約為57h，15～22d達穩(wěn)態(tài)，在血漿的平均暴露量穩(wěn)定，平均累積比為1.13。

【不良反應】^[2]

常見不良反應(≥ 30%)是關節(jié)痛，皮疹，脫發(fā)，疲乏，光敏反應，惡心，瘙癢和皮膚乳頭狀瘤。

【注意事項】^[2]

接受維羅非尼治療者可能出現(xiàn)皮膚鱗狀細胞癌，因此治療前后需每2 個月進行皮膚病學評估。一旦出現(xiàn)有效的治療措施為病變部位切除，維羅非尼治療可按原劑量繼續(xù)。如出現(xiàn)嚴重過敏性和皮膚不良反應，則終止治療。維羅非尼治療前和治療期間應監(jiān)測肝酶和膽紅素，監(jiān)測ECG和電解質(zhì)變化，尤其是劑量變化時，及時校正電解質(zhì)并控制QTc間期延長的風險因素。患者QTc間期＞500ms，應立即暫停維羅非尼。服用維羅非尼時，患者應避免暴露在陽光下，并進行常規(guī)的眼科監(jiān)測。

【孕婦及哺乳期用藥】

鑒于維羅非尼可能對胎兒有害，只有當潛在益處大于對胎兒的潛在風險時，才能在妊娠期間使用維羅非尼。尚不清楚維羅非尼是否通過乳汁分泌，哺乳期婦女慎用。

【兒童用藥】

尚未評估維羅非尼在野生型BRAF黑素瘤患者和兒童患者中的安全性和有效性。

【特殊人群用藥】

輕至中度肝損傷和輕至中度腎損傷患者無需調(diào)整劑量，重度肝損傷和重度腎功能不全或末期腎病患者慎用。

【主要參考資料】

[1] 黑色素瘤治療藥 維羅非尼（vemurafenib）.《世界臨床藥物》CAS 2014年第9期576-576.

[2] 威羅菲尼（維羅非尼）說明書.製造販売:中外製薬.

[3] 郭宗儒. 以 FBDD 方法首創(chuàng)的維羅非尼. 藥學學報, 2014, 49.4: 566-568.