92134-98-0 / 磷苯妥英鈉的說明書

背景及概述^[1]

苯妥英鈉注射液已廣泛用于急性治療癥狀性癲癇的藥物。但作為急救藥物，它只能用于靜脈滴注，并且注射部位局部疼痛、紅腫、難以忍受。1997年美國FDA停用苯妥英鈉注射液，文獻報道英國亦考慮停用苯妥英鈉注射液。磷苯妥英鈉注射液是美國WannerLambert公司開發的苯妥英鈉注射液升級換代產品。

磷苯妥英鈉是苯妥英前體藥物，它在體內經膦酸酯酶迅速水解而全部轉化為苯妥英，1996年9月美國FDA批準上市，1999年在英國上市。磷苯妥英鈉的水溶性是苯妥英鈉的4000倍，水溶液pH值8.6～12，從而克服了苯妥英鈉臨床使用帶來的不良反應，因而成為療效好、安全性高、刺激性小的抗癲癇新藥。

適應證^[2]

適用于急性治療癥狀性癲癇以及預防和治療進行神經手術或頭部創傷病人的中風。

特點^[2]

1.靜注磷苯妥英鈉注射液注射部位難以忍受的情況僅為9%，注射過程中斷率為21%，平均注射時間為13min，較苯妥英鈉注射液注射部位難以忍受分別為90%，注射過程中斷率67%和平均注射時間44min有了很大的提高。使必須用苯妥英鈉注射液的患者又快又好地接受治療、耐受性好、中斷治療少，不良反應少。

2.磷苯妥英鈉注射液可以肌內注射。許多難以口服給藥患者，如失去知覺、嚴重嘔吐或需立即快速給藥的患者，本品可以肌內注射給藥就具有突出的優點。上述患者快速肌內注射磷苯妥英鈉注射液，可以保持患者體內的抗癲癇藥物濃度而降低其發作的危險。肌注30min，藥物即被吸收并達到治療效果。肌肉注射時，不需要進行心臟監控。

制劑規格^[2]

注射液，10ml(含磷苯妥英鈉750mg)和2ml(含磷苯妥英鈉150mg)。

制備^[1]

1）二芐基亞磷酸酯的制備

在裝有溫度計的200mL反應瓶中，加入三氯化磷8.7mL、苯75mL冰浴冷卻至-5℃，緩緩滴加二甲基苯胺24.2g(25.3mL)和苯甲醇21.6g(20.7mL)的混合液，加完后攪拌30min，滴加苯甲醇10.8g(10.3mL)，滴畢，后升至室溫攪拌14h.反應畢，加入50mL水攪拌，靜置分層，無水硫酸鈉干燥.濃縮得淺黃色油狀物約38g.

2）二芐基磷酸鈉的制備

將油狀物19g加入裝有溫度計的200mL反應瓶中，加入50mL四氯化碳，攪拌，冷卻下滴加50%氫氧化鈉溶液32mL.加完后升至室溫，攪拌4h.升溫至回流2h.反應畢，冰浴冷卻下攪拌4h.過濾得白色固體，干燥，得8.7g(HPLC>95%).收率為58%.

3）二芐基磷酸銀的制備

取二芐基磷酸鈉10g溶于170mL水中，過濾.濾液冷卻，用稀硝酸調pH≈3.將1.1g氫氧化鈉溶于110ml水中，加入5.9g二芐基磷酸，溶解，然后用稀硝酸調pH為4～5.攪拌下加入10%硝酸銀溶液36mL，有大量白色固體產生.過濾，干燥得白色固體7.6g，收率為59.2%.

4）羥甲基苯妥英的制備

在裝有溫度計的300mL反應瓶中，加入70g苯妥英、3.5g碳酸鉀及280mL甲醛，升溫至25℃計時，25～30℃反應24h.反應畢，放置18h，分層，用100ml蒸餾水、50mL冷水洗蠟狀物，然后加入50ml乙醇，加熱至回流.趁熱過濾，濾液放置24h，濾餅用乙醇洗滌，干燥得48.4g產物.m.p.185.5～187℃.收率61.8%.

5）氯甲基苯妥英的制備

在裝有溫度計的300mL四口反應瓶中，加入31g羥甲基苯妥英，150ml甲苯及11.4ml三氯化磷，升溫至70℃開始計時，68～72℃保溫反應24h.升溫至80～85℃，補加30mL甲苯使澄清，加入活性炭，30min后過濾，室內放置.過濾，干燥，得30g.m.p.155.5～156℃，HPLC>97%.收率為90.91%.

6）縮合物的制備

在裝有溫度計的300mL反應瓶中，加入氯甲基苯妥英10.6g及苯200mL，攪拌升溫，60℃加入7g二芐基磷酸銀繼續升溫至回流，回流1h后再加入7g二芐基磷酸銀，回流反應4h.反應畢，加活性炭，脫色過濾，濾餅用苯3×10mL洗，合并濾液.減壓蒸盡苯，加28mL無水乙醇，放置，析出白色固體.過濾，烘干得14.1g，m.p.105～106℃.收率為76.01%.

7）磷苯妥英酸的制備

將10g縮合物、0.45gPd/C(5%)、60mL無水乙醇及60mL丙酮投入2l高壓釜中，通入氫氣，攪拌使壓力保持在3.5～4.5kP，約1h.反應畢，過濾，濾液減壓蒸盡溶劑得殘余物，殘余物直接成鹽.

8）磷苯妥英鈉的制備

反應瓶中加120mL無水乙醇，過濾.濾液冷卻至10℃，攪拌下滴加25%NaOH溶液，至pH為9～10，攪拌1h.過濾，用乙醇洗得鈉鹽粗品.

9）精制

將鈉鹽粗品加入100mL反應瓶，加水/乙醇(3：7)混合溶媒約71mL，加熱回流10min過濾.過濾得白色固體6.5g，HPLC>99.1%.收率為66.2%.二次精制：取上步制得的磷苯妥英鈉，加入65ml水/無水乙醇(4/6)的混合液，加熱至溶，10min后趁熱過濾，放置.濾餅干燥得5.9g，HPLC99.8%.精制率為90.8%.

主要參考資料

[1] 1996-2004世界上市新藥

[2] 磷苯妥英鈉合成工藝的研究