922-32-7 / 磷酸肌酸鈉的臨床應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

磷酸肌酸是人體內(nèi)自有的活性物質(zhì)，專為ATP補充能量，而ATP是任何細(xì)胞代謝過程中最主要的能量源。外源性磷酸肌酸是具有心肌保護(hù)作用的藥物，在心臟手術(shù)全程中，可作為減少缺血性心肌損害、室性心律失常和改善衰竭的重要輔助藥物。尤其是在心肌梗塞溶栓療法和經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（冠脈內(nèi)支架）及冠脈搭橋等治療方法的廣泛應(yīng)用后，更帶動了磷酸肌酸市場的快速增長。心血管病是一種發(fā)展進(jìn)程慢，且具有突發(fā)性、危險性極高的疾病，在臨床治療用藥方面往往受到許多的局限和不可預(yù)計的因素。當(dāng)前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，及早控制心腦血管病的發(fā)展是目前惟一有效防治方法。但是，在人們醫(yī)學(xué)知識水平、保健意識尚未得到普遍提高時，尚有較大的差距。因此，在相當(dāng)一段時期內(nèi)，心血管治療藥物和輔助治療藥物不但具有廣泛的市場，而且是頗具潛力的一大品類。截止到目前， 磷酸肌酸鈉原料有生物提取法、化學(xué)合成法、游離酶合成法，而國內(nèi)目前尚未見固定化肌酸激酶合成磷酸肌酸鈉產(chǎn)品的報道。生物提取法具有收率低，質(zhì)量控制難度大等缺點。化學(xué)合成法的缺點在于反應(yīng)過程激烈、反應(yīng)條件不容易控制；制劑中會帶入毒性大硫酸鹽和鋇鹽，降低產(chǎn)品安全性；合成過程中產(chǎn)生大量的三廢對環(huán)境造成了極大的污染，而對于三廢的處理亦給企業(yè)造成了極大的技術(shù)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。游離酶合成法酶法優(yōu)點在于反應(yīng)套件溫和，容易控制；完全模擬了人體內(nèi)磷酸肌酸的合成過程，避免了化學(xué)合成過程中帶來的各種有害中間體的殘留，因此產(chǎn)品安全性更高；同時該法可操作性強，無污染，符合人們對現(xiàn)代藥物合成 的高效環(huán)保的需求，值得廣泛推廣應(yīng)用。

藥理作用^[3]

磷酸肌酸在肌肉收縮的能量代謝中發(fā)揮重要作用。它是心肌和骨骼肌的化學(xué)能量儲備，并用于ATP的再合成，ATP的水解為肌動球蛋白收縮過程提供能量。氧化代謝減慢導(dǎo)致的能量供給不足是心肌細(xì)胞損傷形成和發(fā)展的重要因素。磷酸肌酸水平不足在心肌收縮力和功能恢復(fù)能力的損傷中具有重要的臨床意義。實際上，在心肌損傷中，細(xì)胞內(nèi)高能磷酸化合物的數(shù)量，與細(xì)胞的存活和收縮功能恢復(fù)能力之間存在緊密關(guān)系。所以保持高能磷酸化合物的水平成為各種限制心肌損傷方法的基本原則，同時也是心臟代謝保護(hù)的基礎(chǔ)。動物試驗和人體的心臟停搏試驗顯示了磷酸肌酸納的作用及其保護(hù)心臟的可能性。藥理學(xué)試驗顯示： 預(yù)先肌內(nèi)注射磷酸肌酸納，對異丙腎上腺素（大鼠和鴿子）、甲狀腺素（大鼠）、吐根堿（豚鼠）、P-硝基苯酚（大鼠）、勞力（大鼠）等原因?qū)е碌母鞣N心肌疾病有劑量依賴性的保護(hù)作用. 磷酸肌酸納對離體的青蛙、大鼠和豚鼠的心臟以及豚鼠的心耳發(fā)揮正性肌力作用。 磷酸肌酸納可拮抗缺氧對離體豚鼠心房的負(fù)性肌力作用。 在對體內(nèi)和離體的多種試驗?zāi)Ｐ偷脑囼炛校蛐呐K停搏液中加入磷酸肌酸納均可加強對心肌的保護(hù)。 磷酸肌酸納對冠狀動脈阻塞引起的實驗性心肌梗塞及心率失常提供保護(hù)。 磷酸肌酸納的心肌保護(hù)功能與以下作用相關(guān)：穩(wěn)定肌纖維膜；通過抑制核苷酸分解酶而保持細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核苷酸水平，抑制缺血心肌部位的磷脂降解；通過抑制ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集而改善缺血部位的微循環(huán)。

臨床應(yīng)用^[4]

本品是心肌和骨骼肌的化學(xué)能量儲備，并用于ATP的再合成，為肌動球蛋白收縮過程提供能量，在肌肉收縮的能量代謝中發(fā)揮重要作用。能量供給不足是心肌細(xì)胞損傷形成和發(fā)展的重要因素。適用于保護(hù)心肌缺血狀態(tài)下的心肌代謝異常。

藥代動力學(xué)^[3]

兔肌注磷酸肌酸，20~40分鐘后血藥濃度達(dá)到峰值，此時約有25~28%的給藥劑量在血液中。然后數(shù)值緩慢下降，250分鐘后仍有9%外源性磷酸肌酸在血液中。肌注磷酸肌酸后40~250分鐘期間，可觀察到血液ATP水平升高，100分鐘后達(dá)最高濃度，此時ATP水平升高25%。兔靜脈給藥后，磷酸肌酸以活性形式出現(xiàn)在血液中并30分鐘內(nèi)逐漸減少。血液ATP水平升高（峰值時升高大于24%），300分鐘后恢復(fù)正常。人體靜脈給予磷酸肌酸的平均消除半衰期為0.09~0.2小時。緩解滴注5g的磷酸肌酸40分鐘后，血藥濃度下降至5nmol/ml。2小時后，仍為1 ~2 nmol/ml。750mg劑量給約的峰濃度為11~12 nmol/ml。對組織的分析顯示，外源的磷酸肌酸主要頒在心肌和骨骼肌，腦和腎組織次之，肺和肝組織最少。體內(nèi)代謝和排泄過程為磷酸肌酸經(jīng)催化去磷酸化形成肌酸，然后肌酸環(huán)化為肌酐，最后經(jīng)尿排泄。

用法^[4]

成人每日1～2次，每次1g于30～45 min靜脈滴注。心臟手術(shù)時可加入心臟停搏液中保護(hù)心肌，濃度為10 mmol/L。

不良反應(yīng)、禁忌和藥物影響^[4]

對本品組分過敏者禁用；慢性腎功能不全者禁止使用大劑量(5 ～ 10 g/d)。快速靜脈注射1g以上可引起血壓降低。大劑量給藥導(dǎo)致大量磷酸鹽攝入，可影響鈣代謝和調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)的激素的分泌，影響腎功能和嘌呤代謝。

制劑規(guī)格^[4]

針劑：500 mg/支，1.0g/支。

制備^[2]

一種磷酸肌酸鈉的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

1）氯代磷酸肌酐的制備：以肌酐和三氯氧磷為原料，肌酐與三氯氧磷二者之間加入的質(zhì)量比為1：25～40，按照原料之間的比例稱取原料肌酐和三氯氧磷，首先將原料肌酐加入反應(yīng)容器中，然后加入三氯氧磷進(jìn)行攪拌加熱，加熱至105～108℃進(jìn)行回流反應(yīng)，回流反應(yīng)至肌酐完全溶解，肌酐完全溶解后繼續(xù)進(jìn)行回流反應(yīng)30～35分鐘，回流反應(yīng)結(jié)束后降溫至25～35℃，得到反應(yīng)液；將反應(yīng)液利用減壓蒸餾裝置進(jìn)行常規(guī)蒸餾分離，蒸餾出過量的三氯氧磷，蒸餾后得到的蒸餾底物為中間產(chǎn)品氯代磷酸肌酐；

2）磷酸肌酸鈉粗品的制備：在步驟（1）所得蒸餾底物中加入冰水，蒸餾底物與冰水二者之間加入量的比例為1g：0.8～1.2ml，將加入冰水后的反應(yīng)液溫度降至-5～0℃，在不斷攪拌下滴加濃度為10mol/l的氫氧化鈉溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，蒸餾底物與氫氧化鈉溶液二者之間加入量的比例為1g：1.2～1.8ml，滴加氫氧化鈉溶液過程中控制反應(yīng)液的溫度為4～0℃，氫氧化鈉溶液加完后繼續(xù)攪拌至完全溶解，然后在0～4℃條件下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1～1.5小時；反應(yīng)結(jié)束后加熱反應(yīng)液至45～50℃，在此溫度條件下攪拌2～5ｈ，然后冷卻至室溫；冷卻室溫后在不斷攪拌的條件下緩慢加入732陽離子樹脂至反應(yīng)液pH值為8～9，進(jìn)行提純除雜，然后過濾除去732陽離子樹脂，得到濾液；所得濾液中加入針用活性炭攪拌40～50分鐘，進(jìn)行脫色除雜，所述針用活性炭的用量占濾液總量的1～3%，然后在攪拌條件下加入占濾液體積35～38%的乙醇，加入乙醇后過濾除掉針用活性炭，得到脫色后的濾液；攪拌條件下在脫色后的濾液中加入占其體積43～46%的乙醇，加入乙醇后降溫至-3～-5℃，并繼續(xù)攪拌，采用超聲波探頭進(jìn)行加速成核析晶，待結(jié)晶析出停止攪拌，在-10℃條件下靜置13～16小時，靜置后抽濾，得到濕品磷酸肌酸鈉粗品；

3）磷酸肌酸鈉粗品的精制：

第一次精制：室溫條件下將步驟（2）所得磷酸肌酸鈉濕品攪拌溶解于純化水中，磷酸肌酸鈉濕品與純化水二者之間加入的比例關(guān)系為1g：4～6ml，溶解完全后加入針用活性炭攪拌40～50min，磷酸肌酸鈉濕品與針用活性炭二者之間的質(zhì)量比1：0.13～0.16，然后過濾除去針用活性炭，所得濾液中緩慢加入乙醇，磷酸肌酸鈉濕品與乙醇二者之間加入量的比例為1g：8～10ml，乙醇加入后降溫至-3～-5℃，在攪拌條件下利用超聲波探頭進(jìn)行加速成核，至結(jié)晶析出，停止攪拌，在-10℃條件下靜置15～17小時，靜置后抽濾得到初次精制的磷酸肌酸鈉濕品；

第二次精制：室溫條件下將初次精制的磷酸肌酸鈉濕品攪拌溶解于注射用水中，初次精制的磷酸肌酸鈉濕品與注射用水二者之間的比例為1g：4～6ml，完全溶解后加入針用活性炭攪拌40～50min，初次精制的磷酸肌酸鈉濕品與針用活性炭二者之間的質(zhì)量比為1：0.15～0.18，然后過濾除去針用活性炭，所得濾液中緩慢加入乙醇，初次精制的磷酸肌酸鈉濕品與乙醇二者之間加入量的比例為1g：6～8ml，乙醇加入后降溫至-3～-5℃，待結(jié)晶析出時停止攪拌，在-10℃條件下靜置15～17小時，靜置后抽濾得到精制磷酸肌酸鈉濕品，將濕品進(jìn)行真空干燥，干燥后得到產(chǎn)品磷酸肌酸鈉。

主要參考資料

[1] CN201510679067.7磷酸肌酸鈉的制備方法

[2] CN201210582243.1磷酸肌酸鈉的制備方法

[3] 注射用磷酸肌酸鈉說明書

[4] 常用新藥精匯手冊