923032-59-1 / 1-烯丙基環(huán)丙磺酰氯的制備

背景及概述^[1]

1-烯丙基環(huán)丙磺酰氯是一種有機(jī)中間體，可用于酰化反應(yīng)，常用于制備磺酰胺產(chǎn)物。有文獻(xiàn)報(bào)道1-烯丙基環(huán)丙磺酰氯可用于制備MEK抑制劑如1-烯丙基-N-(2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)環(huán)丙烷磺酰胺。

制備^[1]

步驟A：1-丁基環(huán)丙烷磺酸酯

將環(huán)丙烷磺酰氯(25g，178mmol，1當(dāng)量)溶于過量的n-BuOH(80ml)并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，隨后滴加吡啶(13.3ml，160mmol，0.9當(dāng)量)。將該混合物緩慢加熱到室溫并攪拌36小時(shí)。減壓除去溶劑，并將所得白色固體溶于氯仿。用水、鹽水清洗有機(jī)相，干燥(MgSO₄)，隨后濃縮獲得油(24.5g，77％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.25(t，J＝6.4Hz，2H)，2.47(heptet，2H)，1.74(quintet，2H)，1.43(sextet，2H)，1.24(m，2H)，1.08(m，2H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)。

步驟B：1-烯丙基環(huán)丙烷-1-磺酸丁酯

在-78℃、氮?dú)鈿夥罩校?-丁基環(huán)丙烷磺酸酯(60g，337mmol)的THF(500ml)溶液中緩慢添加丁基鋰(150ml，含2.5M丁基鋰的己烷溶液，404mmol)。攪拌15分鐘后，添加含烯丙基碘化物(31ml，337mmol)的THF(100ml)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時(shí)并在室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓蒸發(fā)揮發(fā)物，并使用二氯甲烷萃取殘留物。用水清洗萃取物，干燥(MgSO₄)，過濾，除去溶劑。通過硅膠柱層析(洗脫劑：PE/EA＝10∶1)純化殘留物，從而獲得上述標(biāo)題化合物(50g，產(chǎn)率：68％)的無色油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.71-5.81(m，1H)，5.09-5.14(m，2H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65(d，J＝7.2Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.42(m，4H)，0.91(m，5H)。

步驟C：1-烯丙基環(huán)丙烷-1-磺酸鉀

將含1-烯丙基環(huán)丙烷-1-磺酸丁酯(50g，229mmol)和硫氰酸鉀(23.4g，240mmol)的的二甲醚(DME，350ml)和水(350ml)混合物加熱回流過夜。用乙酸乙酯萃取混合物，并減壓蒸發(fā)水相，從而獲得粗產(chǎn)物，其可用于下一步反應(yīng)而無需進(jìn)一步的純化。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ5.83-5.90(m，1H)，4.90-4.94(m，2H)，2.45(d，J＝7.6Hz，2H)，0.82(dd，J＝3.6Hz&6.0Hz，2H)，0.36(dd，J＝3.2Hz&6.4Hz，2H)。

步驟D：1-烯丙基環(huán)丙磺酰氯

將1-烯丙基環(huán)丙烷-1-磺酸鉀(44g，220mmol)溶液、亞硫酰氯(500ml)和DMF(5ml)溶液加熱回流1.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)揮發(fā)物，并緩慢添加水。用乙酸乙酯萃取混合物，用MgSO₄干燥，過濾并減壓濃縮。通過硅膠層析(洗脫劑：PE/EA＝10∶1)純化殘留物，從而獲得上述標(biāo)題化合物(33g，83％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.69-5.78(m，1H)，5.17-5.23(m，2H)，2.89(d，J＝7.6Hz，2H)，1.71-1.75(m，2H)，1.18-1.21(m，2H)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN200910146822.X 6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺MEK抑制劑