手機掃碼訪問本站
微信咨詢
碘克沙醇（Iodixanol），化學名稱為5,5'?((2?羥基?1,3?丙烷)雙(乙酰亞氨))雙(N,N'?二(2,3?二羥基丙基)?2,4,6?三碘?1,3?苯二甲酰胺，由挪威Nycomed公司研發，是一種新型的非離子型X?射線造影劑（滲透壓為290mosmol/kg），是唯一一個在血管內應用時與血漿等滲的造影劑，1995年在德國率先上市，2002年進入我國市場銷售。
近年來許多研究表明，碘克沙醇較其它造影劑來說，能有效地降低對比劑并發癥的發生率，是一種更為安全有效的造影劑。碘克沙醇通過直接注射進入血液來發揮藥效，且劑量大，因此對碘克沙醇原料藥的質量有很高的要求。進而對其整個碘克沙醇合成和分離純化工藝有很高的要求。
這種非離子型X射線造影劑的生產包括化學制造（初級生產（第一級生產，primaryproduction））和藥物制劑制造（次級生產（第二級生產，secondaryproduction））；碘克沙醇的初級生產包括多步驟化學合成并通過純化工藝完成。用于注射的碘克沙醇以非常高的劑量直接注入人體血管中，這意味著在次級生產中作為原料使用的碘克沙醇需要具有非常高的質量。因此，碘克沙醇的純度應適宜地甚至高于美國藥典（USP）的標準。盡管如此，商業醫藥產品的初級生產的效率和經濟同樣重要。因此，碘克沙醇化學合成和純化工藝的改進非常重要。
1）合成中間體“碘克沙醇?1”：
實驗步驟：在反應釜中加入化合物I（4kg,5.674mol）、對甲苯磺酸（1.08kg，5.674mol）、乙酸酐（5.36L）和乙酸（530ml），攪拌使溶解，加熱反應1h后停止加熱，用冰水浴冷卻至室溫。外用冰水浴降溫，邊攪拌邊緩慢滴加氨水（8L），析出大量白色固體。傾倒出液體，抽濾，用蒸餾水洗滌固體。加入8L甲醇溶解固體，濾餅用1L甲醇溶解，合并甲醇相。加入無水硫酸鈉干燥。1h后，抽濾除去硫酸鈉，濾液減壓蒸干溶劑，得到白色固體即中間體“碘克沙醇?1”（4.93kg，收率95%）。
2）合成中間體“碘克沙醇?2”：
反應步驟：在反應釜中，加入中間體“碘克沙醇?1”（5.2kg）、甲醇（13L）和水（2.6L），攪拌溶解，邊攪拌邊滴加氫氧化鈉溶液，加熱反應0.5h后，TLC監控。反應完全，用濃鹽酸調節pH至7，攪拌析出過夜。抽濾，洗滌濾餅，干燥后，得到白色固體即中間體“碘克沙醇?2”（4.03kg，收率95%）。
3）合成碘克沙醇：
反應步驟：將氫氧化鉀（112.7g,2mol），中間體“碘克沙醇?2”（1kg,1.33mol）溶于水中（1.25L）。加入磷酸二氫鉀（45.5g）和磷酸氫二鉀（106.9g）攪拌一會兒，加入環氧氯丙烷（68.1g,0.8mol），攪拌反應48h后，取樣檢測，碘克沙醇的HPLC收率為92%。向反應體系中滴加濃鹽酸將溶液PH值調至7,加入3Kg強酸性離子交換樹脂后攪拌1h后過濾、洗滌，母液中加入3kg強堿性離子較換樹脂后攪拌1h后過濾、洗滌，將母液減壓濃縮得到白色固體狀碘克沙醇粗品，將該粗品用甲醇和水混合溶劑重結晶得到白色固體狀碘克沙醇精品782g(液相純度為99.6%)。
[1]田曉輝, 李楊, 馮新順, 丁小明, 薛武軍, & 田普訓. (2012). 碘克沙醇和Ficoll-400純化成人胰島的效果對比. 2012中國器官移植大會論文匯編.
[2] 王川川, 黃清海, & 劉建民. (2015). 國產碘克沙醇注射液在神經介入中安全性和有效性的多中心試驗. 中國腦血管病雜志(11), 577-580.
[3] 王瑋, 徐康潔, 張保翠, 李建輝, 楊俊哲, & 王慧慧等. (2017). 100kvp條件下碘克沙醇(270mgi/ml)應用于腎動脈cta檢查中的研究. 臨床放射學雜志, 36(10), 1518-1522.