927-49-1/二正戊基酮的制備和應用

背景及概述^[1]

二正戊基酮又叫6-十一酮，可由己酸和戊基溴化鎂反應制備得到。可用于有機合成溶劑。

制備^[1]

在500mL單頸圓底燒瓶中，取出溶于二氯甲烷(DCM；200mL)中的25g己酸(SM 1；1當量)，然后在0℃下緩慢加入27.6ml草酰氯(1.5當量)，在氮氣氛下攪拌，然后加入0.5ml二甲基甲酰胺(DMF；催化劑)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。

在單獨的1升雙頸圓底燒瓶中，使用另外的漏斗向31.4g N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.5當量)的DCM(200ml)溶液中加入89.8ml三乙胺(Et3N，3當量)，在0℃下攪拌。向該所得溶液中，在氮氣氛下通過溶于DCM(100ml)中，使用加料漏斗滴加在減壓下濃縮后的上述酰基氯20分鐘。將所得反應溶液在氮氣氛下于室溫攪拌3小時。

通過薄層色譜法(TLC)(20％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷；Rf：0.5)監測反應進程。用水(300ml)稀釋反應物料。分離有機層，并且用DCM(3×100ml)洗滌水層。在減壓下濃縮合并的有機層。

使用(60-120硅膠；10％EtOAc/己烷)對粗化合物進行柱層析。產量，20.0g；收率，58％。

取33g戊基溴化鎂(1.5當量)的四氫呋喃(THF；100ml)溶液置于500ml雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛下于0℃攪拌，向該溶液中加入20g N-甲氧基-N-甲基己酰胺(1當量)溶液(溶于200ml THF中)，并將所得反應混合物在室溫下攪拌4小時。

通過TLC(10％EtOAc的己烷溶液；Rf：0.7)監測反應進程。將反應物料用飽和NH4Cl溶液(150ml)猝滅，然后加入EtOAc(300ml)。分離有機層，并且用EtOAc(2×100ml)洗滌水層。在減壓下濃縮合并的有機層。

使用(60-120目硅膠；2％EtOAc/己烷)對粗化合物進行柱層析。產量，15.0g；收率，66％。

應用^[2]

CN201310251303.6提供了制備佐米曲普坦的方法，其包括以下步驟：(1)使(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇在有機溶劑中在堿性試劑存在下與三光氣 反應，經環合得到(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮；(2)使(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮在溶劑中在催化劑存在下氫化還原，得到 (S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮；(3)使(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮在酸性溶液中在重氮化試劑存在下進行重氮 化反應，得到(S)-4-(4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮；(4)使(S)-4-(4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮與4-(N,N-二甲基)-氨基-二乙縮丁醛反應生成 佐米曲普坦。

其中所述步驟(1)中，所述有機溶劑例如可以是選自下列的一種或多種：乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯；氯代烴溶劑如二 氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二異丙基醚；酮溶劑如丙酮、 甲乙酮、二乙酮、甲基異丙基酮，和其他高級酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基-庚-3-酮、二正戊基酮。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201780086949.X 用于RNA遞送的可離子化陽離子脂質

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201310251303.6 佐米曲普坦及其制備方法