93-07-2/藜蘆酸的應(yīng)用

【背景及概述】^[1][2]

金蓮花又稱“旱金蓮”、“旱地蓮”、“金芙蓉”、“金梅草”、“金疙瘩”等，為毛茛科植物金蓮花的干燥花。金蓮花屬植物共25種，分布于溫帶及寒溫帶高山區(qū)域，我國有10余種。藥用金蓮花有寬瓣金蓮花和短瓣金蓮花，以及長瓣金蓮花，分布于河北、山西、內(nèi)蒙和東北等地區(qū)，生于海拔1000- 2000m的山地草坡或疏林地帶，以河北省承德地區(qū)所產(chǎn)藥材質(zhì)量為最佳。初夏花開時節(jié)采下其花，陰干，供藥用。金蓮花始載于清代趙學(xué)敏所著《本草綱目拾遺》，此外，《廣群方譜》、《植物名實圖考》等書中均有記載。《本草綱目拾遺》中謂其“味苦，性寒，無毒” ，可“治口瘡，喉腫，浮熱牙宣，耳疼，目痛” ，具有“明目，解嵐瘴”的功效。金蓮花的資源豐富，具有抗菌、抗病毒作用，廣泛用于治療呼吸道和腸道感染等。

藜蘆酸是從金蓮花(Trollius chi-nenisiBaill.)、棋盤屬(Zygadenus)藜蘆屬(Veratrum)和葦莖百合屬(Schoeno-caulon offricinale)植物的種子中提取獲得有機酸類物質(zhì)，化學(xué)名稱3，4-二甲氧基苯甲酸，分子式C₉H₁₀O₄，含有結(jié)晶水的藜蘆酸為無臭結(jié)晶，無水藜蘆酸熔點180-181℃，幾乎不溶于水，微溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、乙醚等。藜蘆酸是一種常見的化工中間體，廣泛應(yīng)用于工業(yè)、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，是合成鹽酸阿夫唑嗪等化合物的關(guān)鍵中間體。

【應(yīng)用】^[3]　[4]

藜蘆酸是一種常用的化學(xué)合成中間體，廣泛應(yīng)用于工業(yè)、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域，是合成藥物鹽酸阿呋唑嗪，維司力農(nóng)等化合物的關(guān)鍵中間體。應(yīng)用舉例如下：

1. 一種收率高、反應(yīng)條件要求低、操作簡化的合成維司力農(nóng)的方法：以6-氨基二氫喹啉酮和氮芥鹽為原料，在堿催化下反應(yīng)，此中間產(chǎn)物分離或不分離，直接再與藜蘆酸活性酯反應(yīng)，反應(yīng)的溫度為60～120℃，反應(yīng)的時間為8～72小時，可得到維司力農(nóng)，經(jīng)重結(jié)晶即得合格品，合成路線如下：

2. 藜蘆酸能通過抑制前炎癥因子及轉(zhuǎn)錄因子來負調(diào)控LPS 刺激RAW264.7 細胞中iNOS的表達。藜蘆酸主要通過抑制STAT-3 和NF-"B的磷酸化來調(diào)節(jié)IL-6 的表達，此外，通過抑制NF-"B的去磷酸化還能下調(diào)iNOS 的表達。以上結(jié)果表明，藜蘆酸可以中和炎癥疾病中產(chǎn)生的過量的NO以及過激的炎癥反應(yīng)，從而揭示了姜黃素在炎癥疾病中有著潛在的治療作用。

【制備】^[4][5]

方法1：一種藜蘆酸的合成方法，以藜蘆醛為主要起始原料，在醇水溶劑中與醛及堿發(fā)生歧化成鹽反應(yīng)，再酸化；

(1)歧化成鹽反應(yīng)：在醇水溶劑中，藜蘆醛和醛及堿發(fā)生歧化成鹽反應(yīng)，藜蘆醛、醛與堿的物質(zhì)的量比為1∶1.5～5∶1～6，反應(yīng)溫度在0～100℃，反應(yīng)時間為1～8h，得到藜蘆酸鹽；

(2)酸化反應(yīng)：將上述藜蘆酸鹽用酸的水溶液在室溫下酸化反應(yīng)，反應(yīng)時間0.5～5h，其酸化終點的pH值為2～6，得到藜蘆酸。

方法2：一種從金蓮花中提取藜蘆酸的方法，其特征在于包括以下步驟：

1）取金蓮花藥材粉碎，加5-10倍量70-90%甲醇溶液浸泡提取2-3次，提取液減壓回收甲醇，得濃縮液；

2）上述濃縮液加水分散，調(diào)節(jié)pH3-4，加入大孔樹脂柱吸附，水洗樹脂中性，再用堿溶液洗脫，收集洗脫液；

3）上述洗脫液調(diào)節(jié)中性，加入大孔樹脂柱，收集下柱液減壓濃縮，濃縮液調(diào)節(jié)pH3-4放置結(jié)晶，結(jié)晶物濾出，甲醇溶解重結(jié)晶，干燥即得藜蘆酸。

【主要參考資料】

[1] 安燕南, 王如峰, 吳秀穩(wěn), 等. 藜蘆酸在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)[J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2014, 20(4): 91-93.

[2] 楊宜婷, 任玉珍. 金蓮花的研究進展[J]. 中藥材, 2000, 23(9): 585-587.

[3] 翁玲玲;徐鳴夏;鄭虎.用活性酯法合成維司力農(nóng). CN92108055.7，申請日1992-03-12

[4] 陳新志;沙蘭蘭.藜蘆酸的合成方法. CN200710069745.3，申請日2007-07-03

[5] 李法慶;劉東鋒.一種從金蓮花中提取藜蘆酸的方法. CN201110210629.5，申請日2011-07-26