93479-97-1 / 格列美脲是目前臨床評價最優的磺酰脲類降糖藥

【背景及概述】^[1][2]

目前對糖尿病的治療用藥上，盡管已有胰島素、磺酰脲類(SU)、雙胍類(BG)及AG 抑制劑等，但從用藥情況上分析，除IDDM 需應用胰島素進行補充治療外，NIDDM 的治療用藥主要以SU、BG 類為主，而這二類藥中，更多應用的是SU 類。以D860（甲苯磺丁脲）為代表的第一代SU 類口服降糖藥應用到現在已40 多年了，它對單純飲食控制不好的NIDDM 病人的療效是肯定的，但70 年代美國的一項報告指出D860 和DBI 兩組病人心血管合并癥死亡率高于單純飲食和胰島素治療組，一度對D860 的應用采取了限制，直到1979 年，美國糖尿病協會重新肯定了SU 類藥物的治療價值后，才廣泛應用于臨床。優降糖-格列苯脲是目前應用最廣泛的第二代SU 類藥，特點是作用強、用量小、療效好，因其作用強度約為D860 的200 倍，如用量不當，易出現低血糖反應，尤其是對老年人，據報告，平均年齡75 歲的病人多發生在用藥第一個月，平均日劑量10mg ，因國內外均有優降糖引起低血糖反應而死亡的報告，故限制了其在老年患者中的應用。由于優降糖的低血糖反應及雙胍類的胃腸道副作用和能引起乳酸酸中毒的副作用，目前NIDDM 的治療用藥多為新的第二代SU 類藥，常用的有格列齊特、格列波脲、格列吡嗪和格列喹酮等。

格列美脲是新一代磺酰脲類降糖藥，1995 年9 月首次在瑞典上市，1996 年經FDA 批準進入美國市場，用于治療節制飲食和從事運動而未能控制的2 型糖尿病，它是FDA 批準的第一個可與胰島素同時使用的磺酰脲類藥物。由于該藥與受體的作用時間較短，使胰島素分泌時間縮短，因此具有較強的節省胰島素作用，在一定程度上可克服胰島細胞的繼發性衰竭。格列美脲具有高效、長效、用藥量少(2～ 4mg/d)、副作用小等優點，是目前臨床評價最優的磺酰脲類降糖藥。格列美脲是SU 類降糖藥的一個新品種。具有強效、不引起血管收縮，較少出現低血糖反應，病人對該藥耐受性好，給藥方便等。其控制血糖水平優于優降糖，而發生低血糖反應比優降糖少得多。本品與其它SU 類藥不同的是在臨床相應劑量下不會對血流產生影響，不會引起血管收縮，適應于由飲食和體育鍛煉都難以控制的非胰島素依耐型糖尿病(NIDDM)，同時還是適用于單線治療，及與胰島素聯合使用的唯一SU 類藥物。

【適應癥】^[3]

格列美脲用于2型糖尿病。

【規格】^[3]

片劑： 1mg，2mg，3mg。膠囊劑：2mg。

【用法用量】^[3]

口服： 初始劑量1mg，qd。每用1～2周根據血糖逐量增至4mg/d，不超過6mg/d。可在早飯前頓服。

【藥理作用及作用機制】 ^[1]

格列美脲為長效抗糖尿病藥，其作用機制是通過與胰腺β 細胞表面的磺脲受體Mr 為65 亞單位結合，此受體與ATP 敏感的K+(K -ATP)通道相耦連，促使K -ATP 通道關閉，引起細胞膜的去極化，使電壓依賴性鈣通道開放，Ca2+內流而能刺激胰島素分泌釋放，并抑制肝葡萄糖的合成。此外，由于格列美脲具有與其他磺脲類藥物作用于不同受體結合，對胰島β 細胞的選擇性優于格列苯脲，與平滑肌細胞和心肌細胞的相互作用則相對較少，并且具有較強的胰腺外作用。

【藥代動力學】^[4]

格列美脲口服后被全部吸收，達峰時間為2～3 小時，且正常人和2 型糖尿病病人相似。格列美脲99.5%與血漿蛋白結合，單次的降糖高峰為服藥后2～ 3 小時，24 小時仍可檢測到降糖活性。格列美脲口服吸收后在肝經過氧化酶的作用轉化為羥甲基化衍生物(M1)，M1 在細胞溶質中進一步氧化為羥化產物(M2)。格列美脲經代謝后60 %以M1形式從尿中排泄；40%以M2 形式經膽汁從腸道排出，以原形從尿中排出極少。腎功能障礙對格列美脲及M1 清除率影響的研究發現，腎功能障礙時單次或多次給藥后，格列美脲原形的清除率增加，而降糖作用微弱的M1 清除率則有所下降。該現象發生的機制可能與藥物同蛋白的結合率發生改變有關。這種代謝的改變無疑減少了腎功能減退者服用格列美脲發生低血糖的危險性。肝功能受損時單次給予格列美脲，其藥代動力學與正常志愿者相似，但肝功能不全者使用格列美脲時用量仍應相對減少。

【不良反應】^[4]

格列美脲的安全性和耐受性良好。其副反應與其他磺脲類藥物相似，眩暈1.7 %、乏力1.6%、頭痛1.5 %、惡心1.1 %，嘔吐、胃腸道反應和腹瀉的發生<1%，皮膚過敏反應不常見，轉氨酶升高偶有報告。其他少見的副反應有對血液系統的影響，包括血小板減少，白血球或粒細胞減少及貧血。最嚴重的副反應為低血糖癥，在老年及腎功能損害者易發生，但國內外諸多臨床研究顯示，其低血糖的發生率低于格列苯脲

【禁忌】^[2]

已知對格列美脲、其它磺脲類，其它磺胺類或賦形劑中任何成分有過敏史者禁用；格列美脲不適于1 型糖尿病的治療，曾有酮癥酸中毒病史、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病昏迷前期或糖尿病昏迷的病人禁用；雖然格列美脲為雙通道排泄，但對于嚴重肝功能損害病人和透析病人也無足夠經驗，嚴重腎臟損害或肝功損害的病人，應改為胰島素治療，這不僅僅只是為了更好地控制血糖；妊娠和哺乳期和計劃好懷孕的病人應建議換用胰島素治療；為了防止可能自乳汁吸收傷害嬰兒，哺乳婦女不要服用本品，需改為胰島素治療或停止哺乳。

【注意事項】^[5]

①對本品或其他磺酰脲類及磺胺類藥過敏者；1型糖尿病患者，嚴重肝腎功能損害者；伴有酮癥酸中毒、昏迷、嚴重燒傷、感染、外傷和重大手術等應激情況的2型糖尿病患者；或曾有糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病昏迷史者；白細胞減少者；兒童、孕產婦及哺乳期婦女禁用。

②體質虛弱者；老年患者；肝、腎功能不全者慎用。、

③本品須在進餐前或進餐中服用。

④用藥期間應定期監測血象、血糖、尿糖、尿酮體及肝腎功能，并進行眼科檢查。

⑤用藥期間不得飲酒。

⑥本品可引起低血糖癥，嚴重者可靜脈滴注葡萄糖注射液。

⑦用藥初期可暫時性影響視力；可引起惡心嘔吐、腹瀉、腹痛、瘙癢、紅斑、蕁麻疹、頭痛、乏力、頭暈，偶見上腹壓迫感或脹滿感；個別轉氨酶升高，并可能導致肝衰竭；罕見血象改變。

【藥物相互作用】^[4]

β阻滯劑、鈣離子拮抗劑、ACEI等降壓藥物，H2阻斷劑、華法令或HMG-CoA還原酶抑制劑對格列美脲的作用無影響。某些藥物因具有較高的蛋白結合率可增加格列美脲的降糖作用而致低血糖發生，如非甾體類抗炎藥、磺胺類藥物、香豆素、丙磺舒、單胺氧化酶抑制劑等。某些藥物可干擾血糖的控制，使血糖增高，如噻嗪類及其他利尿劑、酚噻嗪、抗精神病藥物、雌激素、擬交感神經藥、皮質醇、煙酸和甲狀腺素等。臨床應用時應加以注意。

【合成】^[6]

格列美脲原料的制備方法，以化合物A：4?[2?(3?乙基?4?甲基?2?氧代?3?吡咯啉?1?甲酰氨基)?乙基]?苯磺酰胺和化合物B：反式?4?甲基?環己基異氰酸酯為起始原料，包括下述步驟：

第一步：在碳酸鉀存在下，化合物A和化合物B在有機溶劑中等摩爾量縮合反應，得到格列美脲粗品及碳酸鉀的混合物合成液，其中，化合物A與碳酸鉀的質量比為1∶0.8～0.9，反應式如下：

第二步：格列美脲粗品及碳酸鉀的混合物經抽濾，再加入純水中溶解成溶液，經過濾去除雜質，得到格列美脲水溶液；

第三步：格列美脲水溶液中加入3％鹽酸溶液酸化，析出格列美脲粗品；

第四步：格列美脲粗品中加入丙酮精制，抽濾，真空干燥，得到格列美脲純品。

【主要參考資料】

[1] 顏云湘. 第 3 代磺脲類抗糖尿病藥——格列美脲片.中國臨床藥學雜志, 2006, 15.5: 334-335.

[2] 吳楨; 周樹娥. 目前臨床評價最優的磺脲類降糖藥——格列美脲.實用糖尿病雜志, 2008, 4.6: 54-56.

[3] 臨床用藥速查手冊.

[4] 格列美脲的作用特點及臨床應用

[5] 醫師案頭用藥參考.

[6] 李孝成;喬德水;高雪芹.格列美脲原料的制備方法. CN200810207449.X，申請日2008-12-19