93777-26-5 / 5-溴-2-氟苯甲醛的制備方法

概述^[1]

5-溴-2-氟苯甲醛是用于合成含氟類藥物所采用的重要中間體，可作為前列腺素D2抑制劑等藥物的重要合成原料。因此，它的合成具有非常重要的實用價值和工業應用前景。

合成方法^[1]

方法一：以5-溴-2-氟苯甲酸為起始原料，通過碘甲烷甲酯化，產物然后被二異丁基鋁氫(DIBAL)還原5溴-2-氟苯甲醇，并最終采用重鉻酸吡啶鹽(PDC)將5-溴-2-氟苯甲醇氧化成5-溴-2-氟苯甲醛。然而，該方法所采用的原料5-溴-2-氟苯甲酸單價并不便宜，而且反應過程中要用到劇毒物質碘甲烷以及重金屬鉻，對環境污染危害極大，從而帶來很大的環保成本；此外，在還原甲酯時用到二異丁基鋁氫，反應條件苛刻，對設備要求很高，鋁鹽遇水后容易形成膠體乳化，后處理步驟也相當復雜，不利于降低生產成本，從而阻礙了其工業化發展前景。

方法二：對5-溴-2-氟苯腈的選擇性控制還原[AngewandteChemie,International Edition,2017,56(9),2473-2477]，然而該方法采用DIBAL在低溫下還原腈官能團，然后水解得到醛，由于中間體醛活性高，容易形成過度還原成醇的副產物，因此收率不高，且無法放大規模，其原料5-溴-2-氟苯腈的價格也較昂貴，因此不具備商業化價值。

制備方法^[1]

方法一：在一個250毫升雙頸瓶中加入100毫升三氟乙酸/H2SO4混合溶劑(體積比5/1)，降至0℃，然后加入12.4克(500毫摩爾)4-氟苯甲醛，然后在攪拌下升到50℃，從投料口加入14.3克(50毫摩爾)二溴海因固體，加完后封好投料口，將反應體系保持在50℃攪拌8小時；打開投料品，再加入14.3克(50毫摩爾)二溴海因固體，保持50℃攪拌48小時。原料反應完全，降至室溫，將反應液倒入1L冰水中，用正己烷萃取水相(100mL×3)，合并有機相，有機相分別用20mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，20mL飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經減壓濃縮除去正己烷得5-溴-2-氟苯甲醛粗產物，粗產物經油泵減壓蒸餾，得到16.4克5-溴-2-氟苯甲醛，產品為無色粘稠液體，收率81％。

方法二：在一個1升三頸瓶中加入500毫升三氟乙酸/H2SO4混合溶劑(體積比10/1)，降至0℃，然后加入62克(500毫摩爾)4-氟苯甲醛，然后在攪拌下升到50℃，從投料口在加入250毫摩爾N-溴代丁二酰亞胺固體，加完后封好投料口，將反應體系保持在50℃攪拌8小時；打開投料口，再加入50毫摩爾N-溴代丁二酰亞胺固體，保持50℃攪拌48小時。原料反應完全后，降至室溫，將反應液緩慢倒入5升冰水中，用甲苯萃取水相(500mL×3)，合并有機相，有機相分別用100mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，100mL飽和氯化鈉溶液洗滌一次，有機相經減壓濃縮除去甲苯得5-溴-2-氟苯甲醛粗產物，粗產物經油泵減壓蒸餾，得到85.3克5-溴-2-氟苯甲醛，產品為無色粘稠液體，收率84％。

參考資料

[1]羅世鵬, 張金龍, 王欣,等. 一種5-溴-2-氟苯甲醛的制備方法:, 2019.