93957-55-2 / 氟伐他汀鈉主要功能是什么

【概述】

氟伐他汀鈉(fluvastatinsodium)，化學名為[3R*,5S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈉，是第一個全化學合成的羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑,為具有一個氟苯吲哚環的甲羥戊酸內酯衍生物。它的吲哚環仿擬輔酶,甲羥戊酸內酯鏈模擬產物甲羥戊酸,因此可以同時阻斷HMG-CoA底物和產物,起到內源性膽固醇合成限速酶的作用,進而抑制甲羥戊酸生成膽固醇,并刺激肝臟內高親和力的低密度脂蛋白（LDL）,受體生成增多,最終使血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平及總膽固醇（TC）水平下降。氟伐他汀鈉對原發性高膽固醇血癥具顯著療效,明顯降低冠心病發病率和死亡率,廣泛在病人中使用。用于治療飲食調節無效的原發性高膽固醇血癥和原發性混合型血脂異常。

【理化性質】

氟伐他汀的結構與其他他汀類的藥物有著明顯的不同，是以氟苯取代吲哚環的甲羥戊酸內酯的衍生物，與普伐他汀類似，氟伐他汀無需代謝轉化就具有藥理活性。與霉菌代謝產物不同，化學合成的氟伐他汀是以（+）-3R，5S和（-）-3S，5R為對映體的外消旋混合物，而且前者抑制還原酶的活性是后者的30余倍。 白色或近白色，或淡黃色，非常吸濕性，結晶性粉末； 溶點194-197℃； 溶于水、易溶于甲醇，幾乎不溶于乙腈； 密閉容器中，避光保存。

【藥效學】

1.抑制HMG-CoA還原酶 氟伐他汀通過競爭性抑制膽固醇合成酶系中的關鍵酶一HMG-CoA還原酶，使肝臟合成膽固醇受到抑制，從而降低血漿膽固醇濃度。此外，其還可通過負反饋調節，增加肝細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體數量和活性，明顯降低血漿LDL和血清載脂蛋白B水平，繼而降低血漿極低密度脂蛋白（VLDL）和TG水平，升高高密度脂蛋白（HDL）。其調脂作用主要是由于：與HMG-CoA還原酶特異性結合的藥物本身作用強度大，且藥物與肝臟組織有高度的親和力，使藥物在肝臟呈很高濃度。膽固醇的合成呈現晝夜節律，夜間膽固醇合成增加。對于半衰期短的速釋他汀，晚上服用的降脂效果優于早上服用，所以建議睡前服用。

2.改善血管內皮細胞的功能 內皮細胞在維持正常血管張力和預防血栓形成中起重要作用。內皮細胞功能失調是動脈粥樣硬化的成因之一，而動脈粥樣硬化又可加重內皮細胞功能的失調。應用氟伐他汀鈉可在短期內使內皮細胞依賴性血管舒張功能得到明顯迅速的改善，恢復內皮細胞功能，免受缺血損害，從而減少缺血事件的發生率。氟伐他汀鈉在體內通過誘導前列合酶（PTGIS）和一氧化氮合酶（eNOS）的的表達，從而誘發兩個主要的內源性血管擴張劑前列環素（PGI2）和一氧化氮（NO）的產生，使血管內皮細胞得以保護。

3.抗動脈粥樣硬化作用 氟伐他汀鈉可通過直接的細胞作用介導，減少動脈粥樣硬化斑塊的沉積，誘導動脈粥樣硬化斑塊逆轉，改善血管內皮功能，減弱乙酰膽堿所誘發的血管收縮和痙攣，從而改善心肌缺血，減少冠心病的發生。尚可抑制血小板黏附，聚集，調節血液中的凝血抗凝系統，減少血漿中凝血酶抗凝血酶復合體含量和纖維多肽A含量。氟伐他汀鈉調脂作用可在個2月內達到顯著效果，但抗動脈粥樣硬化作用一般需要2-3年才能達到。

4.抑制平滑肌細胞的增生、遷移和介導其抗氧化 氟伐他汀可呈劑量依賴性地減少體外培養的大鼠主動脈和人前臂動脈平滑肌細胞的增殖，同時也可抑制凝血因子Ⅰ（纖維蛋白原）誘導的大鼠動脈平滑肌細胞遷移，且呈劑量依賴性。氟伐他汀可直接抑制動脈平滑肌細胞增殖，進而延緩內膜的增厚。其機制可能是通過影響需要異戊烯化蛋白信號通路的方式，抑制細胞生長。氟伐他汀可通過抑制平滑肌細胞的增生，減少血管成形術后新生內膜的增生而防止再狹窄發生。

5.對角膜和視網膜細胞的保護作用 血脂增高是誘發白內障的因素之一，機理為血清膽固醇增高損害血管內皮（包括白內障術后傷口周圍血管的內皮），引起黃斑部周圍毛細血管通透性增高，而角膜內皮細胞又是角膜賴以保持其正常功能的生理屏障。對于高脂血癥患者來說，術后一旦其角膜內皮細胞遭到破壞，將會引起不同程度的角膜失代償，水腫和大泡性角膜炎。

6.其他藥效作用 氟伐他汀鈉可通過活化P38MAPK通路，抑制血管緊張素Ⅱ誘導的核因子kB在腎小管上皮細胞中的表達，以減少腎臟疾病的進展。氟伐他汀鈉可顯著抑制溶血磷脂酰膽堿（LPC）誘導的室性心律失常心房顫動，對心臟有保護作用。有實驗研究和臨床流行病學調查結果顯示，氟伐他汀鈉可促進新骨形成，具有抗骨質疏松的潛在應用價值。

【藥代動力學】

1.吸收和生物利用度 氟伐他汀鈉兼具有親水和親脂的特性，在人體空腸中測定的通透為2.4×10^(-4)cm/sec是一個具有高通透性的化合物，超過90%-98%的口服氟伐他汀鈉在小腸中被吸收。吸收后進入肝臟的過程主要通過被動擴散，部分通過主動轉運。目前研究顯示，有機陰離子轉運多肽(OATP)是最重要的轉運蛋白，OATP1B1、OATP2B1、OATP1B3參與了氟伐他汀的轉運。氟伐他汀鈉速釋膠囊口服吸收迅速，平均0.5-1.0h,血藥濃度達峰，緩釋片的開發改變了藥物的吸收過程，其吸收減慢，達峰時間為1.5-4.0h,峰濃度(Cmax)是速釋膠囊的1/4,吸收速率較速釋膠囊減慢了50%。氟伐他汀鈉被吸收后，在其進入體循環前經過了明顯的肝臟首過代謝，其在健康志愿者的生物利用度為（29%±18%），波動較大。既往的研究觀察到多次口服或單次口服劑量超過20mg時，氟伐他汀鈉的生物利用度增加，Cmax和AUC均不成比例地明顯增加。這種現象可能因為多次口服或增加劑量時，肝臟上的轉運子或代謝酶達到了飽和，部分藥物逃逸了肝臟首過代謝，導致進入血液循環的藥量增加。

2.體內分布、代謝和消除 氟伐他汀鈉有很高的血衆蛋白結合率，且為非特異性的（98%)，尤其是與白蛋白的結合，其表觀分布容積較低，約為0.42L/kg，與速釋膠囊相比，緩釋片單次或多次口服的半衰期明顯延長（7.3-10.5h vs2.3-2.8h)。既往研究顯示，氟伐他汀鈉靜脈注射和口服給藥的半衰期相似，其在體內的消除主要經CYP2C9的代謝，在血漿中能檢測的主要代謝產物為N-去異丙基丙酸，5-羥化和6-羥化代謝物的血漿濃度極低。

【制備方法】

1.4-氯乙?；?2) 氟苯(995g，10.4mol)、無水三氯化鋁(733g，5.5mol)置于3L反應瓶中，75℃滴加氯乙酰氯(565g，5mol)，控制內溫不超過80℃。加畢同溫攪拌1h，降溫至50℃，加入氟苯(1.2L)，將反應液轉到3mol/L鹽酸(4.8L)中，分出氟苯層，依次用3mol/L鹽酸和水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，剩余油狀物2(885g，收率近定量)低溫放置固化。直接用于下步反應。氟苯可回收套用。

2.N-(4-氟苯甲酰甲基)-N-異丙基苯胺(3) N-異丙基苯胺(按文獻[5]自制，1.35kg，10mol)加至如上所得2(863g，5mol)的DMF(1.2L)溶液中，100℃攪拌10h。冷卻后加水(4.9L)，抽濾，濾餅水洗后用95％乙醇重結晶，得3(1.23kg，90％)。

3.3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚(4) 無水氯化鋅(1.64kg，11.9mol)、無水乙醇(2.1L)置于5L反應瓶中，攪拌加熱至70℃，加入3(465g，1.7mol)，加熱回流反應3h后降溫到0℃，加入1mol/L鹽酸(1.7L)，攪拌0.5h。用二氯甲烷萃取，有機層水洗至中性，濃縮至干。剩余物用95％乙醇重結晶，得4(337g，78.4％)。

4.(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯醛(5) 三氯氧磷(192g，1.3mol)和乙腈(118ml)置于3 L反應瓶中，–5℃滴加3 -(N -甲基苯胺基)丙烯醛(按文獻[6]制備，161g，1mol)的乙腈(138ml)溶液，溫度保持在5～7℃，加畢攪拌10min。加入4(127g，0.5mol)，回流反應3h。冷至室溫，緩慢加入水(1.14L)，攪拌1.5h，抽濾。濾餅水洗，干燥得5粗品(169g)。用甲苯重結晶，得土黃色固體5(127g，82.8％)。

5.(±)-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-5-羥基-3-氧代-庚-6-烯酸甲酯(6) 氮氣保護下將60％Na H(34g，0.85mol)和無水THF（800ml）置于3L反應瓶中，0℃滴加乙酰乙酸甲酯(99g，0.85mol)，攪拌20min，滴加2.05mol/L正丁基鋰的正己烷溶液(425ml，0.85mol)，攪拌20min后滴加5(154g，0.5mol)的無水THF(1.5L)溶液，反應1h。反應液轉至含濃鹽酸(375ml)的冰水(1L)中，乙酸乙酯萃取，萃取相用飽和鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，剩余油狀物(282g)用無水乙醇重結晶，得橙黃色固體6(175.8g，83.0％)。

6.[3R*,5S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸甲酯(7) 6(22g，52mmol)溶于甲醇-THF(1∶4，220ml)混合液中，氮氣保護下室溫滴加1.0mol/L三乙基硼的THF溶液(60ml，60mmol)，攪拌30min.。冷至–78℃，加入NaBH4(2.6g，68mmol)，攪拌2.5h,升溫到0℃，將反應液轉入2mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，萃取相用飽和鹽水洗滌，加入30％H2O2(5ml)，室溫攪拌2h，依次用水、10％亞硫酸鈉溶液和水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，剩余物用乙酸乙酯重結晶，得淡黃色固體7(16.6g，75％)。

7.氟伐他汀鈉(1) 1mol/L氫氧化鈉溶液(47ml，47mmol)和7(20g，47mmol)加至乙醇(150ml)中，室溫攪拌反應2h。減壓濃縮，剩余物用異丙醇重結晶，得類白色固體1(14g，70％)。

圖1為氟伐他汀鈉的合成路線

【臨床應用】　

1.用于治療高膽固醇血癥、混合性脂蛋白異常；

2.用于治療動脈硬化。

【主要參考資料】

[1]何敏. 氟伐他汀鈉的體內外代謝及藥物相互作用研究[D].浙江大學,2006.

[2]陳豆. 氟伐他汀鈉及其緩釋制劑藥動學研究[D].廣州中醫藥大學,2013.

[3]廖建維. 氟伐他汀鈉緩釋片的研制[D].浙江大學,2012.

[4]蔡正艷,寧奇,周偉澄.氟伐他汀鈉的合成[J].中國醫藥工業雜志,2007(02):73-75.

[5] 金紅日,陳曉芳,閆啟東,楊美玲.氟伐他汀鈉的合成[J].合成化學,2008(03):358-361. 吳科穎. 氘標記藥物標準品雙氯芬酸、氟伐他汀鈉的合成[D].南京航空航天大學,2010.