93957-55-2 / 氟伐他汀鈉的藥效學

【概述】

氟伐他汀鈉(fluvastatinsodium)，化學名為[3R*,5S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈉，是瑞士諾華制藥公司研制的首個全合成HMGCoA還原酶抑制劑類降血脂藥物。以兩個羥基處于同方向的一對對映異構體上市，其中(3R,5S)-型有藥理活性，而(3S,5R)-型無藥理活性。1994年FDA批準其膠囊上市，2001年批準其緩釋片劑上市，用于治療飲食調節無效的原發性高膽固醇血癥和原發性混合型血脂異常。

【理化性質】

氟伐他汀鈉白色或近白色，或淡黃色，非常吸濕性，結晶性粉末；溶點194-197℃；溶于水、易溶于甲醇，幾乎不溶于乙腈；密閉容器中，避光保存。

【制備方法】

1.以cis-1,3,5-三羥基環己烷為原料，保護兩個羥基后，氧化第3個羥基成酮，再經Baeyer-Villiger氧化成內酯、與烯丙醇成酯、氧化醇得醛，再與[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-甲基膦酸二乙酯經Wittig-Hornor反應、脫保護、成鹽得氟伐他汀鈉。 2.以氟苯和氯乙酰氯經付-克酰化后與N-異丙基苯胺縮合，分子內環合得到3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚，經Vilsmeier-Haack反應、與乙酰乙酸甲酯縮合、選擇性還原后水解成鹽得氟伐他汀鈉。 3.氟苯和氯乙酰氯經付-克酰化、與N-異丙基苯胺縮合后環合，得3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚，再經Vilsmeier-Haack反應、與乙酰乙酸甲酯縮合、選擇性還原后水解成鹽得HMG Co A還原酶抑制劑類降血脂藥氟伐他汀鈉，總收率約26％。

圖1為方法3合成氟伐他汀鈉的反應式

【藥效學】

1.抑制HMG-CoA還原酶 氟伐他汀通過競爭性抑制膽固醇合成酶系中的關鍵酶一HMG-CoA還原酶，使肝臟合成膽固醇受到抑制，從而降低血漿膽固醇濃度。此外，其還可通過負反饋調節，增加肝細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數量和活性，明顯降低血漿LDL和血清載脂蛋白B(ApoB)水平，繼而降低血漿極低密度脂蛋白(VLDL)和水平，升高高密度脂蛋白(HDL)。其調脂作用主要是由于：與HMG-CoA還原酶特異性結合的藥物本身作用強度大，且藥物與肝臟組織有高度的親和力，使藥物在肝臟呈很高濃度。膽固醇的合成呈現晝夜節律，夜間膽固醇合成增加。對于半衰期短的速釋他汀，晚上服用的降脂效果優于早上服用，所以建議睡前服用。

2.改善血管內皮細胞的功能 內皮細胞在維持正常血管張力和預防血栓形成中起重要作用。內皮細胞功能失調是動脈粥樣硬化的成因之一，而動脈粥樣硬化又可加重內皮細胞功能的失調。應用氟伐他汀鈉可在短期內使內皮細胞依賴性血管舒張功能得到明顯迅速的改善，恢復內皮細胞功能，免受缺血損害，從而減少缺血事件的發生率。 氟伐他汀鈉在體內通過誘導前列合酶(PTGIS)和一氧化氮合酶(eNOS)的的表達，從而誘發兩個主要的內源性血管擴張劑前列環素(PGI2)和一氧化氮的產生，使血管內皮細胞得以保護。

3.抗動脈粥樣硬化作用 氟伐他汀鈉可通過直接的細胞作用介導，減少動脈粥樣硬化斑塊的沉積，誘導動脈粥樣硬化斑塊逆轉，改善血管內皮功能，減弱乙酰膽堿所誘發的血管收縮和痙攣，從而改善心肌缺血，減少冠心病的發生。尚可抑制血小板點附，聚集，調節血液中的凝血抗凝系統，減少血衆中凝血酶抗凝血酶復合體含量和纖維多肽A含量。氟伐他汀鈉調脂作用可在2個月內達到顯著效果，但抗動脈粥樣硬化作用一般需要2-3年才能達到。

4.抑制平滑肌細胞的增生、遷移和介導其抗氧化 氟伐他汀可呈劑量依賴性地減少體外培養的大鼠主動脈和人前臂動脈平滑肌細胞的增殖，同時也可抑制凝血因子Ⅰ（纖維蛋白原）誘導的大鼠動脈平滑肌細胞遷移，且呈劑量依賴性。氟伐他汀可直接抑制動脈平滑肌細胞增殖，進而延緩內膜的增厚。其機制可能是通過影響需要異戊稀化蛋白信號通路的方式，抑制細胞生長。氟伐他汀可通過抑制平滑肌細胞的增生，減少血管成形術后新生內膜的增生而防止再狹窄發生。

5.對角膜和視網膜細胞的保護作用 血脂增高是誘發白內障的因素之一，機理為血清膽固醇增高損害血管內皮（包括白內障術后傷口周圍血管的內皮），引起黃斑部周圍毛細血管通透性增高，而角膜內皮細胞又是角膜賴以保持其正常功能的生理屏障。對于高脂血癥患者來說，術后一旦其角膜內皮細胞遭到破壞，將會引起不同程度的角膜失代償，水腫和大泡性角膜炎。氟伐他汀鈉通過下調TNF-α誘導的視網膜迂曲中VEGF-A的表達，使得視網膜血管結構和功能的改變得以保護，可用于治療預防視網膜微血管或炎癥性并發癥。

6.其他藥效作用 氟伐他汀鈉可通過活化P38MAPK通路，抑制血管緊張素Ⅱ誘導的核因子kB在腎小管上皮細胞中的表達，以減少腎臟疾病的進展。氟伐他汀鈉可顯著抑制溶血磷脂酰膽堿(LPC)誘導的室性心律失常心房顫動，對心臟有保護作用。有實驗研究和臨床流行病學調查結果顯示，氟伐他汀鈉可促進新骨形成，具有抗骨質疏松的潛在應用價值。

【藥代動力學】

1.吸收和生物利用度 氟伐他汀鈉兼具有親水和親脂的特性，在人體空腸中測定的通透為2.4×10^-4cm.sec-1,是一個具有高通透性的化合物，超過90%-98%的口服氟伐他汀鈉在小腸中被吸收。吸收后進入肝臟的過程主要通過被動擴散，部分通過主動轉運。目前研究顯示，有機陰離子轉運多肽(OATP)是最重要的轉運蛋白，OATP1B1、OATP2B1、OATP1B3參與了氟伐他汀的轉運。氟伐他汀鈉速釋膠囊口服吸收迅速，平均0.5-1.0h血藥濃度達峰，緩釋片的開發改變了藥物的吸收過程，其吸收減慢，達峰時間為0.5-4.0h,峰濃度(Cmax)是速釋膠囊的1/4,吸收速率較速釋膠囊減慢了50%。氟伐他汀鈉被吸收后，在其進入體循環前經過了明顯的肝臟首過代謝，其在健康志愿者的生物利用度為(29%±18%)，波動較大。既往的研究觀察到多次口服或單次口服劑量超過20MG時，氟伐他汀鈉的生物利用度增加，Cmax和AUC均不成比例地明顯增加。這種現象可能因為多次口服或增加劑量時，肝臟上的轉運子或代謝酶達到了飽和，部分藥物逃逸了肝臟首過代謝，導致進入血液循環的藥量增加。

2.體內分布、代謝和消除 氟伐他汀鈉有很高的血衆蛋白結合率，且為非特異性的(98%)，尤其是與白蛋白的結合，其表觀分布容積較低，約為0.42L.KG-1，與速釋膠囊相比，緩釋片單次或多次口服的半衰期明顯延長。既往研究顯示，氟伐他汀鈉靜脈注射和口服給藥的半衰期相似，其在體內的消除主要經CYP1C9的代謝，在血獎中能檢測的主要代謝產物為N-去異丙基丙酸，5-羥化和6-羥化代謝物的血衆濃度極低。氟伐他汀鈉在中國人體內的處置過程存在較大的個體差異，這一特點類似于國外的研究結果，且中國人群中的Cmax和AUC0-t顯著高于白人，具有吸收更快，末端消除更快的特點健康志愿者服用3H標記的氟伐他汀鈉后，大約6%的標記物出現在尿中，93%在糞便中，主要經膽汁排泄，計算出人體血衆清除率為（1.80±0.81）L.min-1。

【應用】　

用于治療飲食調節無效的原發性高膽固醇血癥和原發性混合型血脂異常。

【主要參考資料】

[1]蔡正艷,寧奇,周偉澄.氟伐他汀鈉的合成[J].中國醫藥工業雜志,2007(02):73-75. [2]陳豆. 氟伐他汀鈉及其緩釋制劑藥動學研究[D].廣州中醫藥大學,2013.