帕納替尼是一種三代TKI，初始檢測(cè)其挽救對(duì)前線藥物耐藥患者的療效，對(duì)ABL的Thr315Ile突變患者尤其有效，而且抗其它激酶，比如FLT3，F(xiàn)GFR，KIT，PDGFR，VEGFR和SRC。在大型PACE試驗(yàn)中，帕納替尼治療多重耐藥慢性粒細(xì)胞白血病和Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病有效，慢性期疾病的主要終點(diǎn)——主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解發(fā)生于60%的患者，其中80%達(dá)到長(zhǎng)期持久緩解。根據(jù)這些結(jié)果，帕納替尼開始作為一線方案在臨床試驗(yàn)中評(píng)估：EPIC研究比較了隨機(jī)分配帕納替尼45 mg/天vs標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼的療效。

作用機(jī)制

Ponatinib是一種激酶抑制劑。 Ponatinib在體外抑制ABL和T315I突變體ABL 酪氨酸激酶的活性有IC50濃度分別為0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在體外的活性有IC50濃度0.1和20 nM間，包括VEGFR, PDGFR, FGFR，EPH受體和激酶的SRC家族，和KIT, RET, TIE2, 和FLT3的成員。Ponatinib在體外抑制表達(dá)天然 或突變體BCR-ABL,包括T315I細(xì)胞的生存能力。在小鼠中，用ponatinib治療當(dāng)與對(duì)照比較時(shí)減低表達(dá)天然或T315I突變體BCR ABL腫瘤的大小。

臨床應(yīng)用

帕納替尼（Ponatinib）可治兩類白血病 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕納替尼（Iclusig）治療有慢性粒性白血病（CML）和Philadelphia染色體陽性急性淋巴母細(xì)胞白血病（Ph+ALL），兩種罕見血和骨髓疾病的成年人，帕納替尼（Iclusig）提前三個(gè)多月通過審評(píng)。帕納替尼（Iclusig）阻斷促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)展某些蛋白。藥物每天服用1次治療有CML和Ph+ALL的慢性，加速，和母細(xì)胞相患者其白血病是對(duì)一類被稱為酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥或不能耐受。帕納替尼（Iclusig）靶向CML細(xì)胞有一種特殊突變，被稱為T315I，它使這些細(xì)胞對(duì)當(dāng)前批準(zhǔn)的TKIs耐藥。帕納替尼（Iclusig）的批準(zhǔn)是重要的因?yàn)閷?duì)其他藥物不反應(yīng)的CML患者提供治療選擇，尤其是有T315I突變很少治療選擇的患者。帕納替尼（Iclusig）是2012年底被批準(zhǔn)治療CML的第三個(gè)藥物和治療ALL的第二個(gè)藥物。

2012年9月FDA批準(zhǔn)Bosulif（bosutinib）和2012年10月批準(zhǔn)Synribo（omacetaxine mepesuccinate）治療各種相的CML。2012年8月批準(zhǔn)Marqibo（硫酸長(zhǎng)春新堿[vincristine sulfate]脂質(zhì)體注射液）治療Philadelphia染色體陰性ALL。帕納替尼（Iclusig）在監(jiān)管局加速批準(zhǔn)程序下，該程序提供患者較早得到有前途新藥而公司進(jìn)行另外研究確證藥物的獲益和安全使用。治療被賦予孤兒藥物指定因?yàn)橐庀蛑委熞环N罕見病或情況。在449例有各種CML和Ph+ALL相患者一項(xiàng)單組臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)帕納替尼（Iclusig）的安全性和有效性。通過在大多數(shù)CML患者發(fā)現(xiàn)的表達(dá)Philadelphia染色體遺傳突變細(xì)胞百分率減低，重大細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（MCyR）證實(shí)藥物的有效性。所有患者的54%和70%患者有T315I突變實(shí)現(xiàn)MCyR。在分析時(shí)尚未達(dá)到MCyR的中位時(shí)間。　　

在CML和Ph+ ALL加速和母細(xì)胞相，通過經(jīng)歷白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常化或無白血病證據(jù)（重大血液學(xué)反應(yīng)或MaHR）患者數(shù)確定Iclusig的有效性。結(jié)果顯示：有CML加速相患者52% 經(jīng)歷MaHR中位時(shí)間9.5個(gè)月；有母細(xì)胞相CML患者31%實(shí)現(xiàn)MaHR中位時(shí)間4.7個(gè)月；和有Ph+ALL患者41%實(shí)現(xiàn)MaHR中位時(shí)間3.2個(gè)月。帕納替尼（Iclusig）正在被批準(zhǔn)有一個(gè)黑框警告警告患者和衛(wèi)生保健專業(yè)人員藥物可能致血液凝固和肝臟毒性。

臨床試驗(yàn)期間最常報(bào)道副作用包括高血壓，皮疹，腹痛，疲乏，頭痛，干皮膚，便秘，發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，和惡心。帕納替尼（Iclusig）是由在麻省劍橋的ARIAD藥業(yè)上市，Bosulif是由位于紐約城的Pfizer上市，和Synribo是由位于濱州的Frazer，Teva藥業(yè)上市。