95093-95-1 / 甘氨熊膽酸的制備和應用

背景及概述

甘氨熊膽酸是合成S-卡維地洛的關鍵中間體。卡維地洛(達利全和Coreg) 自上市以來就一直表現出強勁的市場競爭力，2003年Coreg的銷售收入達5.61億美元；到2007年，Coreg的全球藥品銷售額突破10億美元，排名第35位。根據Nichols AJ(1989)報道，S-卡維地洛的β-受體阻斷劑活性作用是R-卡維地洛 的100倍，兩者的α-受體阻斷劑活性相當。根據國際相關報道(Stoschitzky K,2001)，目前最新研究發現僅S-卡維地洛具有β-受體阻斷作用，而R-卡維地洛具有增強交感活性作用，通過α-受體阻斷而降低血壓。S-卡維地洛是卡維地洛的升級換代產品，

制備^[1]

方法一、

向溶于IPA（60mL）的4-羥基咔唑（10.98g，0.06mol）溶液中加入K₂CO₂（20.73g，0.15mol），然后加入(R)-(-)-表氯醇（7ml，0.09mol）。 將反應混合物緩慢加熱至80-90℃，然后回流5小時。 隨后將反應混合物冷卻至室溫，過濾，旋干，柱層析，得到所需化合物，為淺棕色固體（7.56g，53％）。

方法二、

向攪拌的9H-咔唑-4-醇（14,750mg，4.09mmol）和（2S）-縮水甘油基間硝基苯磺酸鹽（2,1061mg，4.09mmol）在丁-2-酮（40mL）中的溶液中加入加入碳酸鉀（622mg，4.50mmol）。 將混合物在回流下攪拌18小時，然后減壓除去溶劑。 將殘余物重新溶解在二氯甲烷（150mL）中，并將溶液用氫氧化鈉水溶液（1N，2×50mL），水（50mL）和飽和鹽水（50mL）洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥并蒸發至干。分離出4-（（S）-環氧乙烷基甲氧基）-9H-咔唑，即產物，為淺棕色固體（920mg，94％收率，96％純度，通過LC-MS和¹H-NMR）。¹HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.84 (m, 1H), 2.915 (m, 1H), 3.533 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.14 (dt, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), MS (EI, m/z): 239 (M+), Anal calc'd. for C18H17ClN2S: C, 65.55;H, 5.23; N, 8.57 Found: C, 65.14;H, 5.19; N, 8.31.

應用 ^[2]

甘氨熊膽酸用于合成S-卡維地洛。

將甘氨熊膽酸、2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(摩爾比1:12)和溶劑乙醇泵入反應釜中， 加熱至反應溫度30℃，強烈攪拌反應1h，將反應液從反應釜底泵入精餾塔的中部，加熱至150℃精餾，分離產物，輕組分乙醇和未反應的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺在塔頂冷凝，并回流進入反應釜中，重組分粗品從塔底流出進入結晶釜中，加入乙酸乙酯在40℃ 下進行重結晶5h，即得。本方法通過采用“反應—精餾—結晶”一體化，實現了生成反應和分離 純化的連續耦合過程，使得反應產物連續從反應體系及時地中分離出來，實現低能耗、簡單、快速地連續生產，在提高甘氨熊膽酸轉化率的同時，又能降低多余的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺對S-卡維地洛結晶純化的影響。反應物甘氨熊膽酸的轉化率大于95％， 得到的反應產物S-卡維地洛的產率大于85％，化學純度大于98％。

主要參考資料

[1] PCT Int. Appl., 2007042912, 19 Apr 2007

[2] Faming Zhuanli Shenqing, 104592096, 06 May 2015