957054-30-7/GDC-0941的制備方法

背景及概述^[1]

2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-嗎啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶(GDC-0941)是一種有機中間體，可由3?氨基?2?噻吩羧酸甲酯為原料，通過五步反應制備得到。有文獻報道其可用于制備可治療K-RAS突變的化合物。在多種類型的癌癥中發現突變的ras族基因。尤其是K?ras突變在胰腺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、頸部癌和子宮內膜癌中普遍存在。在某些癌癥前期的情況中也可以識別出K?ras突變，例如，在脊髓發育不良綜合征和甲狀腺腺瘤和結腸腺瘤中。

制備^[1]

步驟1：噻吩駢[3，2?d]嘧啶?2，4?(1H，3H)?二酮(化合物0109)

在190℃下，對3?氨基?2?噻吩羧酸甲酯(0108)(13.48克，85.85毫摩)以及尿素(29.75克，0.43摩)的混合物進行2小時的加熱。將所述的熱的反應混合液傾倒至氫氧化鈉溶液之中并且通過過濾除去不可溶性物質。在此之后利用2N的鹽酸溶液對所述的混合液進行酸化。通過過濾收集上述得到的固體，對其進行干燥從而獲得一種白色固體形式的標題化合物0109(9.62克，67％)。LCMS：169[M+1]+；1HNMR(400兆赫茲，二甲基亞砜?d6)：δ6.92(d，J＝4.0Hz，1H)，8.04(d，J＝4.0Hz，1H)，11.19(d，J＝14.0Hz，1H)，11.60(s，1H).

步驟2：2，4?二氯噻吩駢[3，2?d]嘧啶(化合物0110)

在回流條件下，對化合物0109(9.49克，56.49毫摩)以及三氯氧磷(150毫升)的混合液進行10小時的加熱。在此之后去除所述的溶劑并且將所述的殘余物傾倒在冰/水之上，同時伴隨著劇烈的攪拌，從而獲得一種白色固體形式的標題化合物0110(8.62克，74％)：LCMS：205[M+1]+；1HNMR(400兆赫茲，氘代氯仿)：δ7.48(d，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝5.6Hz，1H).

步驟3：4?(2?氯噻吩駢[3，2?d]嘧啶?4?基)嗎啉(化合物0111)

在室溫下，對化合物0110(8.68克，42.34毫摩)以及嗎啉(8.11毫升，93.15毫摩)的甲醇混合液(150毫升)進行1小時的攪拌。在此之后對所述的反應混合液進行過濾，利用水(50毫升x3)以及甲醇(50毫升x1)對其進行洗滌，從而獲得一種白色固體形式的所述的標題化合物0111(11.04克，100％)：LCMS：256[M+1]+；1HNMR(400兆赫茲，二甲基亞砜?d6)：δ3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，3.91(t，J＝4.8Hz，4H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，8.31(d，J＝5.6Hz，1H).

步驟4：2?氯?4?嗎啉噻吩駢[3，2?d]嘧啶?6?醛(化合物0112)

在?78℃下，向化合物0111(1.75克，6.85毫摩)的無水四氫呋喃懸浮液(40毫升)中添加2.0M的二異丙基胺基鋰(LDA)的四氫呋喃(THF)/己烷溶液(20.55毫升，41.1毫摩)。經過1小時的攪拌之后，向其中添加N，N?二甲基甲酰胺(3.2毫升，41.1毫摩)。在?78℃下對所述的反應混合液進行1小時的攪拌并且在此之后緩慢升溫至室溫。在室溫下經過了10小時的進一步攪拌之后，將所述的反應混合液傾倒至氯化銨的飽和溶液之上，利用乙酸乙酯(100毫升x3)進行提取，通過硫酸鈉進行干燥并且過濾。對所述的濾液進行濃縮從而留下殘余物，利用乙酸乙酯(10毫升x2)對所述的殘余物進行洗滌，從而獲得一種黃色固體形式的所述的標題化合物0112(0.66克，35％)：LCMS：284[M+1]+；1HNMR(400兆赫茲，二甲基亞砜?d6)：δ3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，4.10(t，J＝4.8Hz，4H)，8.29(s，1H)，10.21(s，1H).

步驟5：4?(2?氯?6?((4?甲基噻吩過氧基)哌嗪?1?基)甲基)噻吩駢[3，2?d]嘧啶?4?基)嗎啉(化合物0113)

在回流條件下，對化合物0112(1.10克，3.89毫摩)，0103(2.20克，7.78毫摩)，三乙胺(471毫克，4.7毫摩)以及太酸四異丙酯(1.30克，4.67毫摩)所形成的氯仿混合液(30毫升)進行攪拌過夜。在此之后去除所述的溶劑，并且向其中添加1，2?二氯乙烷(40毫升)以及氰基硼氫化鈉(368毫克，5.84毫摩)。在此之后在室溫下對所述的反應混合液進行12小時的攪拌。對所述的反應混合液進行濃縮并且利用乙醇對上述得到的固體進行重結晶，從而獲得一種黃色固體形式的所述的標題化合物0113(800毫克，48％)：LCMS：432[M+1]+；1HNMR(400兆赫茲，二甲基亞砜?d6)：δ2.57(t，J＝4.4Hz，4H)，2.89(s，3H)，3.13(t，J＝4.4Hz，4H)，3.74(t，J＝5.2Hz，4H)，3.88(t，J＝5.2Hz，4H)，3.91(s，2H)，7.31(s，1H).

步驟6：2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-嗎啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-GDC-0941(化合物0114)

利用氮氣對化合物0113(800毫克，1.86毫摩)、0107?3(500毫克，2.04毫摩)、碳酸氫鈉(470毫克，5.58毫摩)以及雙(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀(0)(80毫克，0.093毫摩)在甲苯(20毫升)、乙醇(12毫升)以及水(5.6毫升)中所組成的混合液進行沖洗并且在微波輻射條件下于120℃下對其進行1小時的加熱。利用二氯甲烷以及水對所述的反應混合液進行分離。對所述的有機層進行分離并且利用鹽水對其進行洗滌，通過硫酸鎂進行干燥，過濾并且蒸發。通過柱層析法(硅膠，二氯甲烷，2％，體積/體積)對上述得到的殘余物進行純化，從而獲得一種白色固體形式的標題化合物0114(350毫克，37％)。熔點148?149℃。LCMS：514[M+1]+；1HNMR(400兆赫茲，氘代氯仿)：δ2.70(t，J＝4.4Hz，4H)，2.81(s，3H)，3.13(t，J＝4.4Hz，4H)，3.92(m，6H)，4.09(t，J＝5.6Hz，4H)，7.41(s，1H)，7.50(m，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，9.00(s，1H)，10.32(brs，1H).

參考文獻

[1][中國發明]CN201180029056.4具有K-RAS突變的癌癥的治療