96-97-9 / 5-硝基水楊酸的制備方法

背景及概述^[1]

5-硝基水楊酸(5-nitrosalicylicacid，amiloticacid)，又稱2-羥基-5-硝基苯甲酸(2-hydroxy-5-nitrobenzoicacid)，白色固體，熔點為227～230℃.本產品是合成慢性結腸炎治療藥物柳氮磺吡啶的活性組份——馬沙拉嗪的主要中間體，也是合成染料、顏料等精細化學品的重要中間體，在國內外均具有一定的市場開發前景。國外合成該化合物的文獻較少，國內多數采用水楊酸在70℃下用70%硝酸硝化來制備，該法不僅腐蝕性大，而且收率低，僅為32%；采用冰醋酸作溶劑，普通硝酸硝化時需用大量醋酸，收率也僅31%.文獻改用醋酸水溶液為溶劑，硝酸汞為催化劑，于50℃左右催化硝化，可使產率提高到50%左右.文獻用負載型稀土催化劑，以無水乙醇為溶劑，使產率提高到了83%。

制備^[1-4]

方法1：由原料水楊酸在硝酸脲（UN）/硫酸為硝化試劑作用下合成：

取水楊酸（13.8g，0.10mol）溶于濃硫酸（40mL）中，冰浴冷卻，保持溫度在0℃。劇烈攪拌下，將自制的硝酸脲（14.8g，0.12mol）緩慢分批加入到上述溶液中，整個加料過程控制在15min內完成，加料溫度控制在0℃左右。加料完畢后，將反應液升溫至25℃，繼續攪拌反應6h。反應結束后，將反應液倒入冰水（100g）中，過濾，干燥，得粗產品18.0g。以75％乙醇水溶液（50mL）重結晶粗產品，過濾、干燥，得產品5-硝基楊酸15.8g，熔點229～231℃（文獻值為228～229℃），收率（以水楊酸計）為86.4％。

方法2：：以鄰氯苯甲酸為原料，采用混酸硝化生成中間體2-氯-5-硝基苯甲酸，再水解生成目標產物5-硝基水楊酸.重點對硝化反應的混酸配比、反應溫度及水解反應的反應溫度、反應時間進行了考察，得到了硝化反應混酸配比為濃硫酸∶濃硝酸(摩爾比)=9∶1，反應溫度0℃，反應時間為8h的較優工藝條件，收率為95.7%.水解反應溫度為140℃，反應時間為16h，收率為98.3%.反應后產品用適量乙醇水溶液重結晶得到5-硝基水楊酸，含量≥99.8%(HPLC).具體步驟如下：

1）2-氯-5-硝基苯甲酸的合成

在250mL四口燒瓶中，加入鄰氯苯甲酸15.6g(0.1mol)，98%硫酸49g，攪拌，冰水浴冷至0℃下慢慢滴加混酸(65%濃硝酸10.8g(0.11mol)；98%濃硫酸49g)，反應1.5h.待滴加完畢后攪拌反應6～8h.反應完畢時升溫至約60℃.將反應液倒入150mL冰水中，析出淡黃色固體，過濾、干燥得2-氯-5-硝基苯甲酸約20.3g.收率為95.7%.

2）5-硝基水楊酸的合成

在0.5L高壓釜中，加入2-氯-5-硝基苯甲酸12g(0.06mol)，加入8%的氫氧化鈉溶液120mL(0.24mol)，攪拌升溫至140℃(0.36MPa)，反應16h.放置冷卻，取出釜內產品，過濾.濾餅用水溶解后過濾，濾液用10%的硫酸調pH值至1，有略顯淡黃色固體析出.過濾，干燥得產品10.8g(含量為98%)，收率為98.3%，熔點為229.4～230.1℃.粗品用35mL乙醇和15mL水的混合溶液重結晶，得9.5g產品(含量≥99.8%，HPLC，3-硝基水楊酸≤0.1%).

方法3：以乙酸為溶劑，聚乙二醇-400(PEG-400)為相轉移催化劑(PTC)，用硝酸鈰銨(2)對水楊酸進行硝化制得1，并考察了2和溶劑用量、反應溫度、不同PTC對反應收率的影響，確定了最佳反應條件：水楊酸和2、90％乙酸、PEG-400的用量比為1mmol∶1.2mmol∶1.5ml∶0.25ml，于50℃反應1.5h，收率可達63.3％。曾試用不同的PTC，如溴化十六烷基三甲銨、氯化芐基三乙銨和PEG-400、600、800進行試驗，發現PEG-400效果最好。這可能是因為螺旋型結構的PEG可折疊成不同大小的空穴，能與鈰離子配合進行相轉移催化反應，其中PEG-400的選擇性較高。改進后的方法操作簡便、選擇性好，反應式如下：

方法4：在帶有電動攪拌器、溫度計、分液漏斗的250mL3口瓶中，加人6.99(約o.osmol)水楊酸及75mL丙酮，在分液漏斗中加人65%一68%的濃硝酸10moL開動攪拌器，在水浴鍋中加熱，待水楊酸全部溶解后，開始滴加濃硝酸，控制反應溫度在45一5℃范圍內(不超過5℃)，攪拌60而n后冷卻至室溫，析出固體物，過濾、水洗、干燥，得淡黃色針狀晶體6.029。測其熔點為228一230℃，文獻值為228℃，5一硝基水楊酸收率為60.3%。

主要參考資料

[1] 5-硝基水楊酸的合成新工藝研究

[2] 5-硝基水楊酸合成新工藝

[3] 5-硝基水楊酸的制備

[4] 溶劑法合成5-硝基水楊酸