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96036-03-2 / 美羅培南的臨床應用

背景及概述[1]

美羅培南是碳青霉素烯類抗生素,其抗菌譜廣、抗菌活性強、對多種β-內酰胺酶和人體腎脫氫肽酶-1(DHP-1)穩定,對革蘭陰性菌,特別是對銅綠假單胞菌,具有很強的抗菌活性。此外,美羅培南對腎臟和中樞神經系統毒性也較小,使其在臨床應用廣泛。美羅培南在臨床上應用范圍廣泛,對各個部位的感染有較高的臨床治療價值。綜合其藥理學機制,其特點可概括為抗菌譜廣泛、耐藥率低、不良反應發生率較低、同時它不需與其他酶抑制劑聯用,可單劑使用,除此以外還有經濟成本低的優點。但是考慮到不同患者的機體差異,尤其是應用CRRT的患者以及最低抑菌濃度各不相同,常規用藥方案可能不能達到預期治療目的。不僅如此,各個醫療中心的技術支持存在差異(例如MIC的監測、美羅培南血藥濃度的監測、β-內酰胺酶的監測),給用藥有效性和安全性帶來了諸多疑問。如何根據患者個體資料與臨床藥效學參數模型,加強藥物療效監測,確定給藥方案,以保證治療效果與降低耐藥率,減少不良反應發生,是一個值得深入研究的問題。

藥物作用及臨床應用[2]

本品系第二代碳青霉烯類抗生素,對人體脫氫肽酶-Ⅰ穩定,不需與腎脫氫肽酶抑制劑合用。抗菌譜甚廣,抗菌活性強,對革蘭陰性和陽性菌,需氧菌、厭氧菌皆有良好抗菌活性。對葡萄球菌和腸球菌屬的抗菌作用較亞胺培南稍弱;耐甲氧西林葡萄球菌和糞腸球菌對本品耐藥。對腸桿菌科細菌的抗菌活性較亞胺培南強2~32倍,對銅綠假單胞菌的抗菌活性是亞胺培南的2~4倍。部分鳥分枝桿菌、偶發分枝桿菌、嗜肺軍團菌也對本品敏感。對厭氧菌的抗菌活性與亞胺培南相仿。對大多數β-內酰胺酶穩定。適用于治療多種細菌所致的肺部感染、尿路感染、腹腔感染等重癥感染。不宜用于耐藥金黃色葡萄球菌感染的治療。

用法和注意事項[2]

成人每日2~3次,每次0.5~1g靜脈給藥;兒童每日3次,每次10~20mg/kg,體重>50kg者按成人劑量給藥;輕、中度感染者可肌內注射。

不良反應、禁忌和藥物影響[2]

常見惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、瘙癢、頭痛、靜脈炎;實驗室檢測異常包括血小板減少、嗜酸粒細胞增多、中性粒細胞減少和膽紅素、轉氨酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶升高等;偶有癲癇發生。對本品過敏者禁用,青霉素過敏者及妊娠、哺乳期婦女慎用,3個月以內嬰兒應用本品的安全性和有效性尚未確定。與齊多夫定、昂丹司瓊、多種維生素、多西環素、地西泮、葡萄糖酸鈣和阿昔洛韋等藥有配伍禁忌。可出現抗人球蛋白試驗假陽性,長期用藥可出現口腔和陰道念珠菌感染,丙磺舒可抑制本品經腎臟排泄,不宜聯用。

制劑規格[2]

倍能、美平、海正美特粉針劑:250mg/瓶,500mg/瓶。

制備[3]

直接從美羅培南關鍵中間體9H經過常規的催化環合酯化保護縮合工藝不經分離直接催化氫解制備美羅培南,該方法簡化了生產工藝,收率高,成本低。明顯降低生產環節,提高效率,節約成本。

美羅培南的臨床應用

美羅培南的臨床應用

1)在連接有尾氣吸收裝置的1000ml三口瓶中加入50g重氮酮酯中,加入260ml無水乙酸乙酯(含水<0.05%),攪拌溶解,升溫至75℃,移走熱源,停止加熱,一次性加入辛酸銠0.25g,有大量氣體溢出,半小時后氣體溢出不明顯,取樣,當重氮酮酯含量低于0.3%時,準備下步反應,如高于0.3%,則保溫繼續反應30分鐘。

2)在另一1000ml三口瓶中,加入乙腈300ml,再低溫反應器中預冷至-25℃,將上步環合物反應液一次性加入,50ml乙腈洗滌合并,加入三乙胺20ml,加入二苯氧基磷酰率45ml,調節溫度在-15℃下反應1小時,取樣,當雙環酮(化合物3)含量低于0.5%時,降低溫度至-35℃(如高于0.5%則補加1ml二苯氧磷酰氯繼續反應0.5小時),加入二異丙胺5ml,10分鐘后加入三乙胺15ml,加入美羅培南側鏈54g,于-30--35℃下反應1小時后取樣,確保MAP(4)含量低于0.5%,(如高于0.5%,則補加三乙胺2ml,側鏈0.5g繼續反應30min)時,加入5%的磷酸二氫鈉水溶液500ml,補加乙酸乙酯200ml,攪拌后分出水層,上層繼續用5%的磷酸二氫鈉水溶液500ml洗滌兩次,分出乙酸乙酯層,加入到2000ml的高壓斧中,加水500ml,加入10%Pa/c10g(折干計),密封經氮氣置換3次后,加氫至1.8MPa,加入甲基嗎啉35ml,開啟攪拌,升溫至40℃,反應1小時,冷卻,泄壓,取出氫解液過濾,分出乙酸乙酯層,水層加入15g活性炭室溫脫色30min,過濾,水層加入5000ml三口瓶中,冷卻至10-15℃,一次性加入丙酮2000ml,滴加丙酮1000ml,水溶液渾濁有晶體析出,降溫至5℃,養晶30min,過濾,得類白色美羅培南粗品51.6g,總收率78.5%,含量95.8%。

3)美羅培南的精制

將上述美羅培南粗品10g加入到500ml三口瓶中,加入400ml純化水溶解,加碳1g脫色30min,過濾,濾液加入到1000ml三口瓶中,于10-15℃下滴加丙酮2000ml,水溶液變渾,有晶體析出,養晶30min,過濾,20ml丙酮洗滌,-0.09kpa/40℃干燥2小時,美羅培南成品8.8g,收率88%,含量98.9%(歸一法)。

主要參考資料

[1] 美羅培南給藥方案及臨床療效監測的研究進展

[2] 常用新藥精匯手冊

[3] CN201010289224.0一種制備美羅培南的方法

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