96829-58-2/奧利司他為強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑

【背景及概述】^[1]

肥胖是一種多因素引起的慢性代謝疾病，表現(xiàn)為體內(nèi)脂肪細(xì)胞體積大、脂肪細(xì)胞數(shù)量增多，脂肪占體質(zhì)量的比例升高并在身體某些位置過(guò)量沉積，肥胖經(jīng)常造成體內(nèi)糖代謝、脂代謝異常，造成高血壓、糖尿病、冠心病等疾病的發(fā)生，嚴(yán)重影響人們身體健康，成為一個(gè)普遍性的公共健康問(wèn)題，越來(lái)越引起人們的注意。在中國(guó)，隨著社會(huì)的發(fā)展，人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，造成超重和肥胖人數(shù)顯著增加。同時(shí)，人們健康觀念的逐步形成以及對(duì)形體美的要求提高，使減肥成為社會(huì)的熱門(mén)話題。減肥有多種多樣的方式，常見(jiàn)的有控制飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物治療和手術(shù)治療等。控制飲食因個(gè)體自制力的差別會(huì)有很大的效果差異，手術(shù)治療因會(huì)有創(chuàng)傷產(chǎn)生、具有風(fēng)險(xiǎn)，因此建議針對(duì)重癥肥胖患者；運(yùn)動(dòng)比較大眾化、容易開(kāi)展，藥物治療療效較好、容易堅(jiān)持，因此運(yùn)動(dòng)和藥物治療成為選擇較多的減肥辦法。

運(yùn)動(dòng)減肥是通過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間小強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，消耗體內(nèi)能量，引起脂肪分解供能，從而減少體內(nèi)脂肪，達(dá)到減肥的目的。同時(shí)，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)身體素質(zhì)，促進(jìn)身體健康，改善心肺功能等諸多好處，因此，運(yùn)動(dòng)減肥是一種非常健康有效的減肥方式。藥物減肥通常是通過(guò)抑制脂肪酶活性、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)加快胃腸排空、減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、加速脂肪分解等方式。美國(guó)食品藥品管理局（ＦＤＡ）在1999年批準(zhǔn)的減肥藥物奧利司他（Orlistat）是一種長(zhǎng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，能夠抑制脂肪被脂肪酶分解為可吸收的物質(zhì)，從而減少脂質(zhì)吸收，控制體質(zhì)量，達(dá)到減肥的目的，2007年，低劑量的奧利司他被ＦＤＡ批準(zhǔn)可以作為非處方藥物使用，因其具有較好的減肥療效，甚至在抗腫瘤、抗病毒等方面也有一定的療效，安全性也在可控范圍之內(nèi)，因此，奧利司他作為一種安全有效的減肥藥物備受關(guān)注。

【藥理作用】^[2]

奧利司他為長(zhǎng)效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，可通過(guò)與胃和小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵結(jié)合，使脂肪酶失活而發(fā)揮治療作用。胃腸道脂肪酶是胃腸道內(nèi)分解脂肪所必需的酶類，被失活的酶不能將食物中的脂肪(主要是甘油三酯)分解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油；未分解的甘油三酯不能被身體吸收利用，從而減少熱量攝入，控制體重增加。在常用劑量下，脂肪的吸收可被抑制30%。

奧利司他口服吸收很差，生物利用度<5%，重復(fù)用藥無(wú)蓄積。口服6～8h后血藥濃度可達(dá)峰值，由于機(jī)體吸收有限，其血漿濃度水平極低(<10ng/ml)。測(cè)定糞便中脂肪含量表明，奧利司他的藥效在給藥后24～48h即可顯現(xiàn)。停止治療后48～72h，糞便中脂肪含量恢復(fù)到治療前水平。奧利司他吸收后的半衰期為1～2h；其主要在小腸壁代謝，大約97%從糞便排泄，累計(jì)經(jīng)腎排泄量<2%，徹底排出需要3～5d。

【適應(yīng)證及用法】^[2]

奧利司他適用于體重指數(shù)>30kg/m2，或>27kg/m2同時(shí)存在其他危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓或高脂血癥的肥胖超體重患者。而體重可通過(guò)節(jié)食、運(yùn)動(dòng)以及行為矯正而減輕者不屬使用該藥的指征。該藥具有長(zhǎng)期體重控制(減輕、維持體重和預(yù)防反彈)的療效。服用該藥可以降低與肥胖相關(guān)的危因素及其并發(fā)病的發(fā)病率，包括高膽固醇血癥、2型糖尿病、糖耐量低減、高胰島素血癥、高血壓，并可減少臟器中的脂肪含量。成年人的推薦劑量為餐時(shí)或餐后1h內(nèi)服120mg。如果有一餐未進(jìn)食或食物中不含脂肪，則可省略1次服藥。

【不良反應(yīng)】^[2]

奧利司他常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)有：肝損害、變態(tài)反應(yīng)、代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)異常、心血管系統(tǒng)癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等。

【胃腸道反應(yīng)】^[2]

臨床研究表明，奧利司他較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，發(fā)生率約為26%。該反應(yīng)的發(fā)生與藥物阻止攝入脂肪吸收的藥理作用有關(guān)，大多數(shù)癥狀較輕，多在治療早期(前3個(gè)月)出現(xiàn)，為一過(guò)性，患者可以耐受，不需停藥。常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)為：胃腸排氣增多，大便緊急感，脂肪(油)性大便，脂肪瀉，大便次數(shù)增多和大便失禁。奧利司他與高脂飲食合用時(shí)，發(fā)生胃腸道反應(yīng)的概率會(huì)增加。藥物治療期間，患者暴飲暴食可明顯增加胃腸道反應(yīng)的發(fā)生。此外，食用含有人造脂肪的食物也可加重奧利司他的胃腸道反應(yīng)。因此，建議醫(yī)生在治療時(shí)，應(yīng)指導(dǎo)肥胖者膳食營(yíng)養(yǎng)均衡，給予低熱能、低脂肪飲食，且每日脂肪攝入量應(yīng)分布于3餐中。

肝臟損害奧利司他治療期間極少出現(xiàn)肝氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酯酶升高，以及罕見(jiàn)嚴(yán)重肝炎等。已有服用奧利司他導(dǎo)致肝衰竭和肝損害的病例報(bào)道。Thurairajah等報(bào)道1例57歲女性，在因特網(wǎng)上自行購(gòu)買(mǎi)奧利司他減肥(劑量為：120mg/次，3次/d)。10周后，患者出現(xiàn)惡心、黃疸和全身倦怠；停藥8周后黃疸加深，中度腹水，血生化檢查：T-Bil664μmol/L，AST476U/L，ALP1175U/L，WBC10×109/L，INR1.7，Na+127mmol/L，Cre157mmol/L。經(jīng)肝穿刺肝臟活組織切片檢查，診斷為重度急性、藥物性肝炎、肝衰竭。患者入院接受肝移植好轉(zhuǎn)。奧利司他引起的肝損害盡管少見(jiàn)，但報(bào)道的病例均為較嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)。由于使用奧利司他治療者大多需要長(zhǎng)期服用，因此提示，服用奧利司他應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，并定期檢測(cè)肝功能，不可自行購(gòu)買(mǎi)服用。

變態(tài)反應(yīng)奧利司他偶有變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，主要的臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫和過(guò)敏反應(yīng)。曾有服用奧利司他發(fā)生表皮白細(xì)胞破碎性血管炎的病例報(bào)道，WHO藥物不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)有4例相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)告。此外，服用奧利司他也可以導(dǎo)致苔蘚樣皮疹。1例女性患者42歲，服用奧利司他120mg，3次/d，近3個(gè)月。服藥5周后，患者出現(xiàn)腋下、腳部和外陰瘙癢。停藥2周后，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腳弓、手腕和腋下出現(xiàn)紫色扁平丘疹，小陰唇和大陰唇紫色丘疹伴有威克姆紋。取左側(cè)腋下皮疹活檢，在真皮-表皮連接處，有大量膠狀疣，真皮偶見(jiàn)嗜酸粒細(xì)胞，診斷為藥物性苔蘚樣皮疹。盡管與奧利司他相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)報(bào)道較少，但血管炎和苔蘚樣皮疹仍值得臨床醫(yī)生注意。

內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)異常服用奧利司他可以引起1型糖尿病患者糖尿病酮癥酸中毒，其主要原因是奧利司他引起腹瀉，導(dǎo)致脫水、血容量減少和胰島素耐受，加之治療時(shí)控制飲食和入量，改變了血漿滲透壓。因此，糖尿病患者在使用奧利司他治療后，不應(yīng)控制水的入量。若發(fā)生腹瀉，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖，保持水、電解質(zhì)平衡，預(yù)防糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生。與治療相關(guān)的其他不良反應(yīng)還包括：便秘、多尿、煩渴、下肢水腫及脂肪吸收不良。檢索WHO藥物不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)，奧利司他致便秘1108例、水腫143例、多尿15例和煩渴1例。

心血管系統(tǒng)癥狀服用奧利司他后，引起足部水腫為2.8%，對(duì)照組為1.9%。曾有1致高血壓的病例，患者女性40歲，服藥1周后出現(xiàn)頭暈、頭痛及外周水腫，就診發(fā)現(xiàn)高血壓(190/100mmHg)，停用奧利司他，給予呋塞米治療。復(fù)查2次，血壓分別為160/90mmHg和145/95mmHg。患者繼續(xù)使用呋塞米并重新服用奧利司他。大約1個(gè)月后，血壓上升至170/100mmHg，出現(xiàn)外周水腫和頭痛，停用奧利司他后癥狀消失，血壓下降至140/90mmHg。該患者的高血壓與奧利司他有相關(guān)性，但發(fā)生機(jī)制尚不清楚。

【合成路線】 ^[3]

霍夫曼羅氏公司完成了兩條不對(duì)稱的合成路線。以(－)-N-甲基麻黃堿為手性輔助試劑，在 Ti Cl4的催化下，手性烯醇硅醚9與芐基保護(hù)的 R-β-羥基醛(10)的縮合，以較高的立體選擇性得到目標(biāo)分子中的 C-3 和C-4 的手性中心(dr＝3∶1). 在水解脫去手性輔助試劑、成環(huán)、脫去芐基以及 Mitsunobu 反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈后即得到目標(biāo)分子。

【應(yīng)用注意事項(xiàng)】^[2]

該藥可影響脂溶性維生素D、E和β胡蘿卜素的吸收McDuffie等觀察17名肥胖青少年服用奧利司他對(duì)脂溶性維生素吸收的影響。發(fā)現(xiàn)該藥可以降低維生素E的快速吸收；治療1個(gè)月后，維生素D3血濃度明顯降低；維生素K1的吸收輕度下降。因此，有脂溶性維生素缺乏癥的患者慎用。盡管奧利司他對(duì)維生素D吸收有影響，但有研究證實(shí)，服用奧利司他治療者的骨骼礦物質(zhì)含量和密度未受到影響。

可降低環(huán)孢素的血濃度由于環(huán)孢素為脂溶性制劑，奧利司他可抑制腸道脂肪酶而影響脂類物質(zhì)的吸收，使環(huán)孢素的吸收減少。藥合用可增加移植術(shù)受者發(fā)生排異反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，服用環(huán)孢素治療的肥胖患者應(yīng)慎用奧利司他治療，藥同時(shí)應(yīng)用期間要特別注意監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血濃度。奧利司他和華法林合用后可導(dǎo)致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)增高由于長(zhǎng)期服用奧利司他可以減少脂溶性維生素包括維生素K的吸收，華法林的作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素K的作用，因此可增加服用華法林患者出血的危險(xiǎn)，因此2藥合用時(shí)，應(yīng)減少華法林的劑量。

因此，建議該藥不用于18歲以下兒童以及妊娠、哺乳期婦女。臨床醫(yī)生應(yīng)了解奧利司他的少見(jiàn)不良反應(yīng)和與其他藥物合用的相互作用，正確選擇適應(yīng)證及合理使用，以提高臨床用藥的安全性

【主要參考資料】

[1]蘇坤霞.運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練聯(lián)合奧利司他對(duì)肥胖小鼠減肥及運(yùn)動(dòng)能力的影響[J].河南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2018,46(02):89-94.

[2]訾梅,李祥霞.奧利司他的不良反應(yīng)及安全應(yīng)用[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2007(03):182-185.

[3]楊小波,陳再新,張奕華.奧利司他的全合成研究進(jìn)展[J].有機(jī)化學(xué),2005(08):902-912+867.